Fundamental Research | 李伟研究员：降低细胞机械收缩可抑制组织器官纤维化
Fundamental Research 2022年第2卷第1期封面
降低细胞机械收缩可抑制组织器官纤维化
关键词：再生修复，细胞骨架，机械收缩，小分子，纤维化
纤维化是包括人体在内的高等哺乳动物面对重度或慢性损伤最常见的修复方式，其主要特征为异常增生的结缔组织和过度存积的细胞外基质取代损伤的功能性组织。纤维化也是许多慢性疾病致残、致死的重要原因。然而，目前还没有开发出适用于临床的抗纤维化理想药物，因此迫切需要深入地认识纤维化的发生过程并探索新的纤维化治疗靶点和药物。肌成纤维细胞是发生纤维化最主要的效应细胞，具有较强的细胞收缩能力和胞外基质分泌能力。本研究以肌成纤维细胞的强收缩力为切入点，探究干扰细胞机械收缩能力对纤维化的影响，并阐明相关机制。
研究表明，通过腹腔注射non-muscle myosin Ⅱ的小分子抑制剂“(-)-Blebbistatin（Ble）”，可以显著抑制CCl4及胆管结扎诱导的不同程度小鼠肝纤维化，实现了在体内通过干扰细胞机械收缩而抑制肝纤维化进程。进一步研究发现，经Ble处理7天的小鼠肝纤维化组织的机械硬度显著降低，且验证了胞外基质的沉积变硬是肌成纤维细胞活化的因素，提示病理组织的机械微环境是促进肌成纤维细胞活化的重要因素。同时研究也证实，Ble可以抑制TGF-β1诱导的肌成纤维细胞活化并逆转已经活化的肌成纤维细胞命运，表明了机械收缩在肌成纤维细胞激活和维持中发挥着重要作用。机制研究发现，降低机械收缩可以抑制应力纤维的聚合，下调肌成纤维细胞中F/G-actin比值，导致YAP1和MRTF-A出核，进而降低纤维化相关基因的表达水平（图1）。另外，该研究还发现Ble在不同器官纤维化模型中均具备抑制器官纤维化的能力，并证实抑制纤维化可以促进组织再生。
本研究表明机械收缩等物理特性可能是治疗纤维化相关疾病和促进组织再生的一个潜在靶点，为进一步开发适用于临床的抗纤维化药物提供了新的探索路径。
图1. 大量肌成纤维细胞活化是导致组织器官纤维化重要的细胞事件。通过添加Non-muscle myosin Ⅱ的小分子抑制剂(-)-Blebbistatin（Ble），抑制细胞机械收缩，降低了应力纤维的聚合，下调了肌成纤维细胞中F/G-actin比值，导致了YAP1和MRTF-A的出核，降低了纤维化相关基因表达，从而抑制了组织器官的纤维化。
以上内容节选自期刊Fundamental Research 2022年第1期发表的文章“Z. He, X. Yuan, Z. Lu, et al., Pharmacological regulation of tissue fibrosis by targeting the mechanical contraction of myofibroblasts, Fundamental Research 2(1)(2022) 37-47”。
请识别二维码下载PDF原文
主要作者简介
李 伟 研究员，博士生导师，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室副主任。主要从事基因工程和干细胞等创新生物技术的研发，并利用这些新技术和模型揭示哺乳动物生殖与再生的基础调控规律，开发重大疾病的基因治疗。已发表SCI论文90余篇，其中作为通讯作者在Nature、Cell、Cell Stem Cell 等期刊发表论文多篇。
何正泉 中国科学院动物研究所博士后。主要从事小分子调控细胞命运转化、哺乳动物损伤修复、组织/器官纤维化与原位再生的研究。以第一作者／并列第一作者身份在Cell Reports、Cell Research、 Cell Discovery、Journal of Cell Biology 等期刊上发表学术论文多篇。
期刊主页：
www.keaipublishing.com/en/journals/fundamental-research/
文章阅读：
www.sciencedirect.com/journal/Fundamental-Research
投稿系统：
www.editorialmanager.com/fmre
查看更多本期信息，点击文末“阅读原文”，欢迎阅读、下载及引用！
喜欢本篇内容请给我们点个 在看