Fundamental Research | 聂广军研究员：人工途径介导的细菌外膜囊泡OMV肿瘤疫苗激活较强的抗肿瘤免疫反应

Fundamental Research 2022年第2卷第1期封面

人工途径介导的细菌外膜囊泡OMV肿瘤疫苗激活较强的抗肿瘤免疫反应

关键词：生物源性肿瘤疫苗，细菌外膜囊泡，树突状细胞摄取途径，骨髓源性抑制细胞，抗肿瘤免疫

随着生物免疫疗法的发展，肿瘤疫苗已经成为了人类抗击癌症的新阵地。理想的肿瘤疫苗应该可以将抗原和佐剂共同递送到专职抗原提呈细胞（如树突状细胞DC），这是诱导特异性免疫杀伤肿瘤细胞的关键。在抗原递送载体设计发展过程中，无论是非生物源性载体还是生物源性载体，体内递送效率低下和免疫原性低仍是治疗性疫苗所面临的巨大挑战，为了规避这些问题，开发一种有效的递送载体亟待可需。细菌外膜囊泡（OMV）由于其作为免疫佐剂和递送载体的双重固有特性，是肿瘤疫苗的极佳候选者。然而，在DC细胞摄取OMV的过程中，OMV表面的脂多糖（LPS）和Toll样受体4（TLR-4）的相互作用诱导DC细胞的快速成熟，从而导致其对抗原的摄取关闭，最终造成DC细胞对OMV肿瘤疫苗的总摄取量有限，这种现象称之为“细胞成熟导致的摄取障碍，maturation-induced uptake obstruction（MUO）”。

为了克服MUO效应，通过基因工程的手段对OMV肿瘤疫苗载体进行了升级改造，利用双基因表达系统在OMV表面同时融合表达了多肽分子胶水和金黄色葡萄球菌A蛋白的B结构域（SPAb）。多肽分子胶水的表面修饰保留了OMV肿瘤疫苗载体的“抗原即插即用”功能，同时表面修饰的SPAb能够吸附DC靶向抗体αDEC205的Fc端。由于SPAb与抗体Fc片段具有很强的结合亲和力，而抗体的Fab片段有助于DC细胞的识别和摄取。DC细胞对升级的OMV肿瘤疫苗的摄取已经不局限于LPS和TLR4之间的相互作用（自然途径），还受靶向抗体（人工途径）的介导，从而不再受限于DC细胞的快速成熟“not restricted to maturation via antibody modifying”，这种多途径的DC细胞摄取类似于二战中的诺曼底登陆（Normandy）。

基于OMV载体的即插即用功能，作者验证了其靶向抗体介导的OMV疫苗在人类肿瘤新抗原鉴定中的适用性，并为临床新抗原的鉴定应用提供了可能。对肿瘤微环境进行全面分析时，发现了一个关键特征，即免疫微环境中的骨髓源性抑制细胞（MDSCs）干扰了肿瘤疫苗的治疗效果。为了更加有效地杀伤肿瘤细胞，OMV疫苗联合免疫检查点抑制剂和依鲁替尼Ibrutinib来耗尽MDSCs，显著抑制了皮下黑色素瘤的生长，说明以OMV为基础的肿瘤疫苗具有临床转化可行性（图1）。

总之，靶向抗体介导的OMV肿瘤疫苗克服了DC细胞快速成熟导致的抗原摄取障碍MUO，可以激活具备较强抗原特异性的抗肿瘤免疫效应，验证了OMV肿瘤疫苗载体负载人类真实肿瘤抗原并激活免疫反应的能力，初步证明了该体系实际应用的可能性，并为下一代癌症疫苗的设计奠定了夯实的基础。

图1. 个性化肿瘤疫苗示意图：基于OMV的纳米载体和DC的“诺曼底”式摄取模式、人类肿瘤新抗原的识别以及实体瘤的协同治疗。

以上内容节选自期刊Fundamental Research 2022年第1期发表的文章“J. Liang, K. Cheng, Y. Li, et al., Personalized cancer vaccines from bacteria-derived outer membrane vesicles with antibody-mediated persistent uptake by dendritic cells, Fundamental Research 2(1)(2022) 23-36”。

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主要作者简介

聂广军  国家纳米科学中心研究员，国家重点研发计划首席科学家（2018-2022），中国生物物理学会常务理事，材料生物学与精准诊疗分会会长，Nano Letters 副主编。发表SCI论文210余篇，收录于Nature Biotechnology，Nature Biomedical Engineering，Science Translational Medicine，Nature Reviews Materials等期刊。获得2020年北京市自然科学一等奖，研究成果入选2018年中国科学10大进展。

赵  潇  国家纳米科学中心研究员，入选北京市科技新星计划、中科院创新青年团队等。主持国家重点专项子课题等9项国家级项目。致力于研究生物源性纳米载体的开发与应用。发表SCI论文26篇，包括Nature Biomedical Engineering、Nature Protocols、Nature Communications 等期刊。

梁  洁  国家纳米科学中心博士，主要研究方向包括生物源性纳米载体的设计制备以及其在肿瘤免疫治疗中的应用。

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