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2022年11月 | 失败临床研究TOP10

树叶 医药魔方Med 2023-01-24
收录于合集 #失败临床研究 34个
11月，医学“老大难”阿尔茨海默病领域，罗氏Aβ单抗Gantenerumab两项III期研究失利；全球首款BCMA ADC药物Blenrep在III期确证性研究中以失利告终，按照FDA要求开启撤市程序；CRISPR魔剪专利拥有人张锋和免疫明星科学家陈列平教授分别参与创办的先驱公司也相继面临终止产品开发的决定。在此，为大家筛选其中10项，以供参考。
1. Gantenerumab治疗阿尔兹海默症的III期研究
11月14日，罗氏公布其皮下注射Aβ单抗Gantenerumab针对阿尔茨海默病和轻度阿尔茨海默病性痴呆症导致的认知障碍 (MCI)的III期GRADUATE研究（GRADUATE I 和II）未达到改善认知损伤的临床主要终点，且该药物在清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平方面也低于预期。研究的详细结果将在11月30日召开的阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布。
III期GRADUATE I和GRADUATE II研究是两项全球、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，共30个国家1965例患者以1:1的比例随机接受皮下注射Gantenerumab或安慰剂治疗，主要终点是116周时根据临床痴呆评分总和量表得分（CDR-SB）较基线的变化。结果显示，GRADUATE I和GRADUATE II研究中Gantenerumab组痴呆严重程度评分（CDR-SB）较基线降低值分别为-0.31（p=0.0954）和-0.19（p=0.2998），两者均无统计学意义。与安慰剂相比，GRADUATE I和GRADUATE II研究中Gantenerumab组患者的临床进展延缓的下降幅度分别为8%和6%。
长久以来，减少或预防大脑中淀粉样斑块可以减缓认知能力下降的理论在临床试验上屡屡失败，罗氏也不是第一次踩坑。6月，罗氏曾和班纳老年痴呆症研究所联合宣布，crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症预防倡议（API）项目中的II期临床未达到主要研究终点。Crenezumab是一款靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物，适用于早期（前驱期或者轻度）阿尔兹海默症患者。Gantenerumab 同样也是靶向和结合聚集形式的 β-淀粉样蛋白，包括低聚物、原纤维和斑块，并激活大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）以清除淀粉样斑块并防止进一步积累。
Gantenerumab抗体曾在2014和2020年两项阿尔茨海默症的研究中失败。不过，罗氏认为2014年的研究中产品剂量过低，因此又启动了两项III期试验，剂量提高到了此前研究的四倍。2021年，gantenerumab还曾基于显著减少大脑淀粉样蛋白斑块被FDA授予治疗阿尔兹海默症的突破性疗法资格。不过，Jefferies的分析师Peter Welford表示，该药物在他们的模型中获批的可能性已经为0%。
罗氏公司首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway博士表示，对GRADUATE研究结果表示失望，但为罗氏向该领域提供了高质量、清晰和全面的阿尔茨海默病数据集而感到自豪，期待着继续寻找这种复杂疾病的新疗法时与行业分享罗氏的经验。目前，罗氏在阿尔茨海默病领域还有anti-Tau单抗bepranemab和semorinemab、anti-Aβ单抗RO7126209以及RG6289等相关产品。
2. EDIT-101治疗Leber先天性黑蒙症的I/II期研究
11月17日，CRISPR传奇公司Editas公布体内基因编辑疗法EDIT-101用于治疗Leber先天性黑蒙症的I/II期BRILLIANCE临床试验（NCT03872479）初步结果，14例接受治疗的受试者中有3例达到了反应者阈值，在最佳矫正视力 (BCVA) (LogMAR >0.3) 方面具有临床意义的改善，并在以下三个额外终点中的两个方面表现出持续改善：全视野灵敏度测试 (FST)、视觉功能导航课程 (VFN)，或视觉功能生活质量 (VFQ)。

不过，对治疗有反应患者的基线特征的检查显示，三个反应者中有两例是 IVS26 突变的纯合子（2/2；100% 的接受治疗的纯合子患者），但在BRILLIANCE数据集中没有发现其他可以预选反应患者群体的基线特征，而CEP290 IVS26突变纯合的LCA10患者在美国大约300例。因此，Editas Medicine决定不再进行BRILLIANCE试验进一步招募，并宣布停止独自开发EDIT-101的计划，预寻找合作伙伴进一步发展。
Leber先天性黑蒙症或LCA 是一组遗传性视网膜退行性疾病，也是遗传性儿童失明的最常见原因，至少由18种不同基因的突变引起，全世界每10万名婴儿中大约有3人患病。尽管EDIT-101显示了临床获益迹象，但没有在更广泛的人群中显示治疗潜力以及无法确认预选反应患者的基线特征，或许才是Editas决定终止研究的主要原因。
当然，Editas目前的境况也不乐观。10月份，就有外媒报道称Editas正在讨论出售其产品管线中临床前的肿瘤项目。而过去的一年间，这家由基因编辑明星科学家张锋参与创办的首家公司股价已经大幅缩水68%，使其陷入了和许多Biotech一样的严峻挑战。
3. Blenrep治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的III期研究
11月7日，GSK宣布旨在比较Blenrep（belantamab mafodotin）单药相较于泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的III期开放标签、随机、头对头、优效性DREAMM-3试验未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。

Blenrep是一款由人源化抗BCMA单抗和细胞毒药物auristatin F通过不可切割的连接子偶联而成的抗体偶联药物（ADC）。2020年8月6日，基于DREAMM-2研究的ORR、DOR结果获得FDA加速批准单药用于治疗接受过至少四种疗法（包括一种抗CD38单抗、一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的RRMM成人患者。
DREAMM-3试验中，主要终点PFS的风险比（HR）为1.03 (95% CI: 0.72 1.47)。在初步疗效分析时，OS数据仅达到了总成熟度的37.5％，Blenrep组和Pomdex组的中位OS分别为21.2和21.1个月，HR为1.14（95％CI：0.77，1.68）。
Blenrep（belantamab mafodin blmf）是全球首个上市的BCMA靶向疗法，上市第一年短短5个月内便取得4300万美元的收入。BCMA CAR T堪称明星产品，Abecma (idecabtagene vicleucel)首年上市的8个月内实现1.6亿美元收入，传奇生物和强生联合开发的Carvykti在三季度销售额也到到5500万美元。
11月22日，GSK宣布基于DREAMM-3 III期验证性试验结果，已根据FDA的要求启动BCMA ADC药物Blenrep（belantamab mafodin blmf）在美国的撤销上市程序。随着Blenrep的退市和BCMA双抗产品的获批，BCMA相关疗法在MM中的竞争格局也将再次发生改变。
4. NextCure终止开发Siglec-15单抗
11月3日，Nextcure发布第三季度财报，并公布了策略调整计划。基于Siglec-15抗体单药疗法的数据，包括在II期临床部分没有观察到响应的情况，Nextcure决定放弃首发管线Siglec-15抗体，但会支持耶鲁大学正在进行的与PD-1抗体的联合治疗临床试验。

NextCure由陈列平教授和Michael Richman于2015年创立，致力于开发针对癌症和其他疾病的first-in-class新型免疫疗法。Siglec-15是一种新型免疫调节靶标，在高度免疫抑制细胞（M2巨噬细胞）以及多种肿瘤细胞上过度表达，包括肺癌、卵巢癌和头颈癌。
2019年3月，陈列平教授团队在《自然医学》上发表了一篇“Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy”的文章，业界也因此给予NC318厚望。临床前研究发现，Siglec-15促进抑制性骨髓细胞的存活和分化并抑制T细胞的功能，从而使肿瘤细胞逃逸了免疫系统的攻击，而NC318也显示了可以阻断Siglec-15介导的免疫逃逸。
5. STS101治疗急性偏头痛的III期研究
11月14日，Satsuma公布了在研候选药物STS101用于治疗急性偏头痛的III期SUMMIT试验关键数据，在治疗后两小时的疼痛和症状（畏光、畏声和恶心）两个预先指定的共同主要终点方面，没有达到统计学意义（p<0.05）。受此消息影响，Satsuma公司股价跌幅达到83.2%。

长期以来，抗偏头痛药物甲磺酸二氢麦角胺（DHE）一直是指南推荐急性偏头痛的一线治疗选择。STS101是DHE的一种独特的鼻腔给药粉末配方，通过Satsuma公司专有的鼻腔给药装置给药。与现有的偏头痛急性治疗药物相比，STS101具有明显的优势，包括易于携带、快速、方便的自我给药和其他临床优势。
尽管在共同主要终点未达到统计学差异，但在STS101在给药后两小时（3、4、6、12、24和48小时）的所有时间点以及多个关键点上显示出相较于安慰剂的次要终点优势差异(p<0.001)，包括：1）给药后2小时疼痛缓解的受试者比例（p=0.0017）和之后的所有时间点疼痛缓解的受试者比例；2）治疗后24小时和48小时内需要抢救用药的受试者比例(p<0.0001和p=0.0001)；3）24小时持续无疼痛的受试者比例，即在给药后2小时无头痛且在24小时内所有时间点均无疼痛的受试者比例（p=0.0479）。
Satsuma表示，根据此前与FDA的沟通，相信STS101的I期药代动力学和III期ASCEND试验开放标签、长期安全性结果将支持STS101的NDA申报和上市批准，公司预计于2023年第一季度申报NDA。不过，Satsuma不计划投资STS101的商业化，将积极探索其他方案，以实现股东价值最大化，同时最大限度地减少现金支出。截至2022年10月31日，该公司估计拥有5940万美元现金和等价物。
6. NZV930治疗晚期恶性肿瘤的 I/Ib期研究
11月16日，外媒Fierce Biotech报道，诺华基于CD73拮抗剂NZV930的I期研究数据审查中显示的无效迹象，决定终止NZV930 作为单一疗法或与检查点抑制剂 spartalizumab或其腺苷A2a受体拮抗剂 NIR178的联合治疗临床研究（NCT03549000）。这一消息也在clinicaltrials.gov平台得到确证，诺华也已经更新了研究状态，变更为终止研究。

CD73是一种在肿瘤微环境中生成免疫抑制代谢物至关重要的酶。CD73将细胞外单磷酸腺苷(AMP)转化为具有免疫抑制作用的腺苷，在T细胞和NK细胞、树突状细胞（DC）、骨髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）水平上阻断抗肿瘤免疫监测。许多肿瘤过表达CD73，使其成为具有广泛适用性的潜在靶标。NZV930是一种全人源单克隆抗体，旨在抑制CD73。在临床前研究中，NZV930表现出有效的CD73酶促抑制作用，导致腺苷的减少和T细胞活性增加。
诺华公司拥有开发和商业化NZV930的全球独家许可。诺华发言人向Fierce Biotech表示，NZV930的试验提前终止与安全无关。诺华公司将继续评估 NZV930与其他研究药物联合使用时是否有效，包括KAZ954正在晚期实体瘤中进行的I期试验，该研究包含了联用NZV930的治疗队列。
当然，诺华并不是唯一开展CD73单抗研究的公司。根据医药魔方数据，阿斯利康（oleclumab）、天境生物（uliledlimab）、信达生物（IBI325）、康方生物（佐斯利单抗）以及加科思（JAB-BX100）等20余家国内外相关产品处于临床开发，其中不乏也在开展与PD-1/L1单抗或双抗的联用研究。当然，诺华也不是第一个在临床中受挫的药企，BMS和礼来的BMS-986179与LY3475070此前也已经终止开发。
7. NL-201终止临床开发
11月14号，Neoleukin Therapeutics在其三季报中更新了NL-201产品的进度，表明基于对初步数据的审查、患者的预期收益风险比以及IL-2治疗领域的最新发展，决定不再继续推进NL-201的进一步开发。受此消息影响，Neoleukin的股价也下跌了20%。

NL-201是全球第一个通过计算设计的CD25非依赖性IL-2/IL-15激动剂，被定位为潜在的First-in-class癌症免疫疗法。IL-2是一种强大的免疫刺激细胞因子，部分重组IL-2产品已被用于治疗癌症，但其毒性极大地限制了临床应用。
IL-2通过结合IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ组成的受体复合物刺激免疫细胞增殖和激活，但是其效应是双向的。高剂量IL-2可以结合IL-2Rβγ二聚体，诱导T细胞增殖并杀死癌细胞。但是IL-2也能结合IL-2Rαβγ三聚体，扩增具有免疫抑制作用的Treg细胞。基于这种概念，偏向性IL-2激动剂也应运而生，旨在经过工程化改造实现结合IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ三聚体，选择性刺激和扩增特定的抗癌T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。
然而，偏向性和非偏向性IL-2激动剂开发并不顺利。4月，Nektar和BMS曾宣布，基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214)联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究的预先计划分析结果，两家公司共同决定终止NKTR-214联合Opdivo的全球临床开发计划。10月，赛诺菲也终止非α偏向性IL-2候选药物SAR444245部分临床研究。
8. baxdrostat治疗高血压的II期研究
11月28日，CinCor Pharma宣布了旨在评估baxdrostat在最多服用两种降压药仍不受控制的高血压患者中疗效和安全性的II期HALO试验主要结果。数据显示，尽管收缩压 (SBP) 的绝对值大幅降低，但未达到意向治疗(ITT)人群的主要终点。受此消息影响，CinCor股价下跌近47%。
Baxdrostat是一种每日一次的潜在First-in-class、高选择性醛固酮合酶抑制剂。虽然HALO在评估意向治疗(ITT)人群(n=249)中没有达到统计学显著性，但对 代表美国大约81-89%高血压人群的非西班牙裔患者进行的预先指定的亚组分析(47%, 116/249)中，2mg剂量下调整后的SBP降低了12.6mmHg（nominal p-value = 0.001）。
CinCor首席执行官Marc de Garidel认为，HALO实现了预期目标，即更好地了解哪些患者对baxdrostat的反应最好，并进一步确认了baxdrostat的安全性和耐受性。CinCor将结合HALO和BrigHtn研究确定的剂量和患者人群，与FDA就III期研究展开讨论。
9. 福他替尼治疗高风险COVID-19住院患者的III期研究
11月1日，Rigel Pharmaceuticals宣布了福他替尼（fostamatinib）在无呼吸衰竭但有一定高危预后因素的COVID- 19住院患者中开展的III期FOCUS研究有效性和安全性关键结果。数据显示，该试验接近但未达到主要疗效终点的统计显著性 (p=0.0603)，即29天内吸氧天数。该研究中所有预先指定的次要终点在数值上均优于安慰剂，包括死亡率、持续恢复时间、顺序量表评估的变化以及ICU天数。

福他替尼是第一个高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，目前已被美国和欧盟批准用于治疗对先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症 (ITP)成年患者。SYK参与多种免疫细胞的细胞内信号通路，可能通过抑制关键的Fcγ受体（FcγR）和c型凝集素受体（CLR）介导的病理学驱动因素。此外，嗜中性粒细胞和血小板中的SYK抑制可能导致血栓炎症减少，从而减轻COVID-19 重症患者的器官功能障碍。
不过，福他替尼在适应症拓展中并不顺利。6月8日，Rigel曾公布福他替尼在温抗体性自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA) 患者中的随机、双盲、安慰剂对照的全球、多中心研究结果。结果显示，该试验在整个研究人群中没有显示出持久血红蛋白反应的主要疗效终点的统计学意义，相关临床数据也将在下月ASH会议上公布。彼时受此消息影响，Rigel当日股票价格跌幅达到60%，价格低于1美元。
2021年8月，创响生物和Kissei Pharmaceutical（拥有日本、韩国和大中华区权益）宣布，双方就福他替尼在中国大陆、香港和澳门的开发和商业化达成独家许可协议。创响生物将获得在中国所有潜在适应症的开发和商业化独家权利，Kissei将根据开发和商业化的进展收到预付款和里程碑付款。
10. 再生元终止两款产品开发
11月3日，再生元公布2022年第三季度财报和业务更新数据。在管线产品上，再生元删除了anti-Fel d 1单抗REGN1908-1909的研究信息。REGN1908-1909是全球唯一的Fel d 1单抗产品，用于猫过敏治疗。
同时，也删除了授权Teva和Mitsubishi Tanabe合作开发的NGF抗体fasinumab（REGN475）。Fasinumab是一种止痛药，Regeneron正在对膝关节或髋关节骨关节炎疼痛患者进行研究。2020 年，该制药公司就曾报告了来自 FACT OA1和FACT OA2的III期数据，这些数据将fasinumab与安慰剂进行了16周和24周的比较，虽然每月剂量在两项试验中均显示出统计学上的显著改善，但安全性仍然是一个主要问题，服用该药物的人可能会增加关节问题，即关节病。
此前，fasinumab也在中度至重度慢性腰痛和髋关节或膝关节骨关节炎患者中的疗效和安全性 (FACT CLBP 1)研究中，因采取了紧急的安全性措施而终止患者招募和给药。目前，根据医药魔方数据，Fasinumab已经终止了所有临床研究。 

参考资料：
[1] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-11-14

[2] https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-clinical-data-demonstrating-proof

[3] https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-dreamm-3-phase-iii-trial-for-blenrep/

[4] https://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-provides-update-and-reports-third-quarter-2022

[5] https://investors.satsumarx.com/2022-11-14-Satsuma-Pharmaceuticals-Announces-Topline-Results-from-SUMMIT-Phase-3-Trial-of-STS101-for-the-Acute-Treatment-of-Migraine

[6] https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-halts-phase-1-cd73-antagonist-over-efficacy-combo-trials-continue

[7] https://investor.neoleukin.com/news-releases/news-release-details/neoleukin-therapeutics-announces-third-quarter-2022-financial

[8] https://www.cincor.com/news-releases/news-release-details/cincor-pharma-announces-topline-data-phase-2-halo-trial

[9] https://www.rigel.com/investors/news-events/press-releases/detail/345/rigel-announces-top-line-results-from-focus-phase-3

[10] https://endpts.com/regeneron-culls-two-drugs-from-pipeline-amid-double-digit-revenue-drop-after-covid-mab-cocktail-pull/


 

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