单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。由于SAT的研发策略显著缩短了新药的上市时间，近年来有越来越多的企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。同时，SAT的利与弊一直是领域内的关注热点。今年ESMO会议期间，来自加拿大女王大学肿瘤系的Bishal Gyawali教授，再次对单臂注册试验中存在的问题进行了探讨。
单臂注册试验，可能其本身就存在了矛盾（oxymoron），因为SAT的目的并不是用于注册/批准，而是用于评估抗肿瘤药物活性，从而决定药物是否可以进入III期随机对照试验（RCT）。然而，在一项针对III期阴性结果RCTs的研究中，我们发现有42%的RCT没有II期试验，28%的II期试验为阴性。也就是说，即使得到了一个阴性的单臂II期试验，仍旧进行了III期随机化试验，并取得阴性结果后才停止。SAT的目的并不是证明药物的有效性，有效性需通过随机化试验来证明。因此，能否采用SAT进行药品注册一直是领域内专家学者们的争论点。一般来说在以下几种情况下，采用SAT进行注册可被接受：1、RCT的可行性难度较高，例如罕见病或RCT不符合伦理；2、安全性已经被证明，且利大于弊；3、在定义明确的人群中具有显著且持续的ORR；4、有强有力的基础研究来支持药物的作用机制；5、未满足的治疗需求。需要注意的是，上述这些条件都没有非常明确的定义或界限。另外，SAT应使用什么样的终点才是合理的？是PFS或OS吗？它们可能会受到疾病自然病程的影响，而不是干预。是ORR吗？ORR很大程度上是药物的一个功能性指标。理论上来说肿瘤出现自发性退缩是非常少见的，故安慰剂组的ORR应该是0%。但事实上并不是这样，既往有多项研究显示安慰剂组的ORR在2%左右，这个问题也值得进一步去解答。回到最初的问题，我们可以采用SAT进行注册吗？——这艘船已经启航，因为已有多个药物的获批基于SAT。你可能会说，那仅用于加速批准（AA），如果验证性试验失败将会被撤回。但你们错了，基于SAT的抗肿瘤药物获批，不仅在AA，也会在常规批准（regular approvals，RA）。有一项研究，对2017~2021年FDA批准的成人实体瘤药物进行了分析，共有58项批准（58/161，36%）基于SAT。这58项批准中，39项为AA，19项为RA；39项AA中，最终有4项撤回，8项转为RA，其余继续保持AA。这些SAT的中位ORR为40%，用于AA和RA之间的ORR没有显著差异。因此，即使都基于SAT，不能解释为何部分可用于AA，而部分用于RA。ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）的提出，有助于更好的使用个人和社会资源，选择具有成本效应的肿瘤治疗方案（注：结果会分为1，2，3，4，5，共5个等级，4级和5级代表了高水平的临床获益）。对上述这58项SAT进行评估，MCBS为1~2分的有20个，3分有38个，没有4分（注：SAT不可能达到5分），所有被撤回SAT的ORR＜20%且均为1分。面对单臂注册试验我们需要考虑哪些因素？1、人群选择性（没有对照组，也有未知的混杂因素）；2、样本量（多小是太少，多大是足够的？）；3、ORR或缓解持续时间（DOR）（用什么标准来评判是低还是高？）；4、用于AA还是RA？5、什么才是“真正的”未满足的临床需求？6、安全性。接下来我们会一一分析。首先是选择偏倚，因为SAT没有同步的对照组，故只能依靠历史对照。如何确定现有药物的最佳治疗应答水平？该研究整理了FDA（2014年5月~2019年6月）基于SAT批准的药物治疗应答率（蓝色），并与相同适应症现有可及药物的应答率（橙色）进行比较，可以看到部分橙色的结果比蓝色要高（下图），也就是说现有治疗药物的应答率高于新获批的药物。第二是样本量。一项发表于2020年的研究，对2010~2019年FDA的172项批准进行了分析，31项（18.0%）基于SAT，样本量中位数为104。进行以ORR、PFS和OS为终点的RCT，所需的样本量中位数分别为206，130和396。因此从理论上来说，与部分SAT所需时间相当的时间范围内进行随机对照试验是可能的。第三，什么程度的ORR和DOR才足够显著？这是一项对比非随机化和随机化研究中ORR和DOR结果的分析，最后筛选出19个药物适应症可同时获得非RCT和RCT数据。分别有63%和87%的病例，非RCT的RR（response rate）和DOR高于RCT。汇总分析显示，非RCT中的RR较RCT高13%，DOR较RCT高17%。因此，什么程度的ORR和DOR才是理想的？目前没有一个明确的定义。第四，什么样的疾病才是少见（rare）的？既往认为在美国每年＜40,000人受影响，在欧洲发病率＜6/100,000人。近些年，随着分子亚型的深入，我们对“少见”有了新的定义。举例来说，肺癌是少见的吗？但是如果根据分子亚型来分组，或可以说部分特殊分子亚型的肺癌是少见的。第五，什么才是“真正的”未被满足的临床需求？在不同的癌种中，该定义可能也会有所不同。在部分的确少见的癌种中显然有未满足的治疗需求。但是即便在指南中可选治疗较多、五年生存率较高的癌种，也会有所谓的未满足的需求。因此，有时未满足的临床需求可能并不是“真正的”未满足的需求。第六是安全性，这也是监管机构非常关注的问题。我们可以从免疫联合治疗在多发性骨髓瘤（MM）中的一篇观点性文章中体会，由于安全性信号（注：死亡风险增加）而提前终止了KEYNOTE-183和185研究。虽然有多个PD-1或PD-L1药物的单药方案获批是基于SAT中显示出持续性应答，但是在没有对照组的情况下，通过SAT很难充分评估联合用药的有效性和安全性，OS评估仅能通过随机化试验来评估。最后来谈一谈基于SAT获批上市药物会产生的社会影响。针对AA获批后确证性试验失败的研究进行回顾性分析，结果显示它们取得AA基于的SAT的主要研究终点多为RR。同时也看到，在随机化试验失败并退出市场前，这些药物可在市场上销售多年。另有一项针对近千名肿瘤科医生的调查研究结果显示，医生最常选择的20个抗肿瘤药物（下图），无论是低收入、中等收入还是高收入国家，没有一个是基于SAT获批的药物。什么时候SAT可用于注册？我认为需要有显著的ORR和DOR，并需完善后续的确证性研究；需要有持久的CR率；需要有里程碑式的持久应答率或少见疾病中的OS率（尤其是自然病程清晰且现有治疗方案不理想，例如JAVELIN-Merkel 200研究）；此外，RA不应依据较短时间内评估的ORR或DOR来证明，但AA可能会在可及性和循证学依据之间有所妥协。同时，MCBS评估方法是否需要进行调整或改进，这也是一个值得讨论的点。最后做一个总结。首先，SAT不代表可以提供足够的确证性依据用于支持获批，但这艘船已经启航了。第二，SAT可在满足一定标准的情况下适用于AA，但不应适用于RA。第三，长期随访的数据是需要的，用于提供明确的有效性结果。第四，部分SAT的样本量以及试验时间或已足够进行RCT。最后，部分偏倚在评估ORR时需要考虑，它们可能被错误的夸大。