“水蛇海德拉(Lernaean Hydra)是希腊神话中的怪物。传说它有九颗头，砍下其中一颗后，它的脖子上会立刻长出两颗新头。为了杀死九头蛇，宙斯之子赫拉克勒斯(Heracles)砍断这怪物的所有头部，用火灼烧并压上沉重的石头，让它再也不能作怪。”用九头蛇来形容癌症十分贴切。肿瘤原发灶和转移灶常具有不同的分子图谱，而且肿瘤内部也可能存在巨大的异质性。因此，肿瘤治疗需要从“照本宣科”的单一治疗（predetermined monotherapies）转向个性化的联合治疗（customized matched combinations）。多条不同的信号通路和基因突变驱动着肿瘤的生长，肿瘤的“九个头”必须被全部砍掉才能彻底杀死它，而个性化（N-of-1）（注：即为单个患者制定基于证据的治疗决策）联合治疗可能就是杀死癌症这条九头蛇的关键。图片来自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
2022年8月2日，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发表了一篇重磅综述，通过重新思考传统治疗策略下的肿瘤缓解、继发性耐药后的治疗以及个性化联合治疗，为我们展示了一个不一样的视角。
“混合”缓解（“mixed” responses）一般来说，癌症治疗后缓解可分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。然而，也观察到其他重要的缓解模式，例如，在有两个以上转移性病灶的患者中，可能一个部位缩小，而另一个部位增大；或者，一个或多个部位缩小，但出现新病灶，这类情况被称为“混合”缓解（“mixed” responses）。目前临床医生会将此类患者归为疾病进展，并为其转换不同的系统治疗，或转为姑息治疗。然而，混合缓解可使我们重新认识肿瘤缓解、耐药机制以及肿瘤异质性。恶性肿瘤由各种克隆组成，每种克隆可能以不同的方式对治疗药物产生应答。药物可能诱导敏感克隆消退，也可能促进不同耐药克隆生长，这表现为对现有治疗的耐药和传统意义上的疾病进展。有时，敏感克隆对治疗产生耐药性，可能是因为在治疗压力下出现新的基因组改变。这时，敏感克隆虽然处于静止状态但仍然是存在的。如果敏感克隆仍潜伏在肿瘤中，改变治疗方案可能导致其重新活跃。如果敏感和耐药克隆存在于不同位点，它们将产生混合缓解，含有敏感克隆的肿瘤缩小，含有耐药克隆的肿瘤生长增大（图1A）。另一情况是，如果在同一肿瘤灶内同时存在敏感和耐药克隆，则可能会观察到肿瘤或缩小或增大，或继发耐药（缩小后增大），具体情况则取决于每个克隆对治疗的应答动力学（图1B）。图1A：转移性癌症中反映出不同克隆的混合缓解
转移性癌症在不同的肿瘤部位含有不同的克隆，可能反映了不同的驱动基因突变因素。当单一驱动基因突变匹配单一分子靶向治疗，如“克隆A”与“药物A”，肿瘤虽然消退，但“药物A”对由不同突变驱动的“克隆B”的影响极小或无影响。随着时间的推移，当“克隆B”变大显示“进展”时，即使“克隆A”显示对治疗的反应，也会发生混合缓解。当转换为“药物B”以靶向进展的“克隆B”并停用“药物A”时，也会发生相同的情况；“克隆B”可能显示对治疗的反应，但“克隆A”在进展。
这时，下一步的疾病管理可能是：1) 用“药物A”再治疗，可能在“克隆A”中产生反应；2) 继续用“药物B”，可能导致“克隆A”继续进展；3) 转换为新的“药物C”，如果它不靶向任一克隆，将导致进展；或 4) 结合“药物A”和“药物B”靶向在不同克隆/转移位点发现的两种先前反应的基因突变，而这有可能产生最佳缓解。图1B：同一部位异质性肿瘤克隆的继发性耐药
同一部位异质性肿瘤克隆可能反映了与混合缓解揭示的相同的过程。由于克隆共存于同一肿瘤中，因此观察不到混合缓解。肿块消退或生长取决于每个克隆的动力学及其对特定治疗的反应性。混合缓解可能经常发生，如在一项非小细胞肺癌(NSCLC)患者研究中，21.5%的患者观察到混合缓解。免疫治疗中的混合缓解则是一个更为复杂的场景，在免疫检查点抑制(ICI)治疗中，肿瘤对治疗的应答可在缓解、混合缓解、进展、假性进展(pseudoprogression)、超进展(hyperprogression)和寡转移性进展(oligometastatic progression)中反复无常。在一项观察转移性黑色素瘤患者对免疫治疗混合缓解的回顾性研究中，入组了292例患者接受伊匹木单抗(ipilimumab)和/或纳武利尤单抗(nivolumab)治疗，并将治疗反应分为3组：缓解(转移病灶消退且不存在复发或新病灶)、混合缓解(转移灶中同时有消退部位和进展部位)和进展(转移灶进展且无任何肿瘤消退部位)。结果发现，在这些患者中103例(35%)患者被归类为缓解，64例(22%)患者表现出混合缓解 ，125例(43%)患者在治疗中进展。对于混合缓解患者，共有38例患者随后对治疗有缓解，22例患者最终在治疗期间进展，6例患者有稳定的混合缓解。混合缓解在免疫治疗的背景下可能具有潜在生物特性，致使其有时会发生不同于靶向或化疗的混合缓解。特别是，一些混合缓解可能是由于局部免疫炎症反应导致肿瘤生长的假象，就像发生假性进展一样。有趣的是，现在已经有文献证明，靶向治疗也可能发生假性进展，因此，对于多种治疗类型，尤其是免疫治疗，混合缓解可能反映不同肿瘤部位的不同克隆，或可能提示与微环境的炎症过程有关。众所周知，如果肿瘤获得完全缓解后停药，之后疾病复发的时间较晚，则可通过重新给予原始治疗方案获得第二次完全缓解，这在淋巴瘤和白血病中尤为重要，尽管第二次完全缓解的持续时间较短；另一种情况是，肿瘤最初有缓解，但患者在随后的治疗中再次生长，这种情况则被称为继发性耐药。这种类型的继发性耐药可能在动力学上类似于完全缓解后复发，唯一的区别是继发性耐药的初始缓解不完全。传统的肿瘤学教条告诉我们，发生继发性耐药了，再治疗是无效的。但是，在一些小样本的研究中观察到对继发性耐药后再治疗可以再次缓解，这些文章的发表对这种无用论提出了质疑。继发耐药后再治疗的一些应答机制与完全缓解后复发再治疗机制相似，这一理论是合理的。在有些情况下，继发性耐药可能类似于混合缓解(如上图1B)，只是不同的克隆共存于同一肿块中。在第一次成功治疗后出现的新克隆可能被新的治疗所抑制，但新的治疗可能同时允许重新出现原始克隆，因此用原始药物重新治疗可能有效。有研究支持关于停药后再治疗的这些概念。如已有BRAF抑制剂成功再治疗BRAF-V600突变黑色素瘤的报告。此外，在一篇EGFR单抗在转移性结直肠癌(mCRC)中的再治疗的综述中，EGFR单抗再治疗为二线以上的mCRC患者提供了临床获益(ORR=2.9-53.8%；DCR= 40.0-89.7%)。在用相同的药物再治疗的基础上加用另外一个药物补充治疗方案，这种有效性机制可能是需要另外一个药物来解决新出现的克隆，同时保持原始的药物来抑制原始克隆。在一项HER2阳性晚期乳腺癌进展后继续使用曲妥珠单抗的研究中显示，在曲妥珠单抗治疗期间发生进展的HER2阳性乳腺癌女性患者中，与卡培他滨单药治疗相比，继续曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗显示总缓解和至进展时间显著改善。此外，在一项大型结直肠癌观察性队列研究中，与贝伐珠单抗治疗后进展方案中未包含贝伐珠单抗的患者相比，继续接受贝伐珠单抗联合新药的患者生存期显著延长。多项证据证实了克隆异质性在临床中的影响。结果是各种各样的肿瘤应答情况和再治疗模式，越来越多地表明存在多种通路和克隆驱动肿瘤生长。因此，肿瘤的治疗经常是在“打地鼠”(“whack-A-mole”),也类似于杀死希腊神话里的九头蛇，当你砍下其中一颗头的时候，它立马长出两个颗新头，除了对肿瘤进行初始活检以确定靶向的各种基因突变外，治疗癌症这条九头蛇的一个重要概念就是早期确定继发性耐药机制，并在出现耐药克隆时“全部砍断”。幸运的是，基于ctDNA的新一代液体活检技术的出现，液体和组织活检的动态监测可能及时捕获驱动肿瘤进展的新克隆。因此，照本宣科单药治疗可能是无效的，无法为患者提供持久的缓解。一些药物作为单药治疗时常常表现不佳，但当在适当背景下联合使用时恰能产生持久的缓解，这就可能是因为患者的恶性肿瘤中存在一种以上的驱动基因改变。还有一个重要的问题是药物A与药物B的联合治疗是否就优于序贯治疗？例如在评估EGFR抑制剂单药治疗胃癌和CDK抑制剂单药治疗乳腺癌的疗效等研究中，虽然诸如CDK抑制剂与抗雌激素药物的联合用药表明从一开始就需要联合用药，但联合治疗与序贯治疗的问题仍需要更为广泛性的回答。联合治疗当然还有其他重要的考虑因素。如 Palmer et al. 所示，联合方法可能导致更高的缓解率，不是由于协同或叠加效应，而是当应用于无生物标志物选择的人群时，能靶向该人群中的不同亚组。后者强调了每位患者分子图谱的至关重要性，以便将给予他们的药物组合限制在那些会引起其肿瘤应答的药物上，从而减少可能仅影响人群中其他亚组的药物的毒性。传统上，癌症临床试验没有考虑到患者癌症之间的差异，以试错的方式为一组患者中的每个人提供相同的药物。这几年，这些问题已经在基于生物标志物的靶向药物试验中得到解决。然而，这些试验大多针是对单一靶向药物及其同源分子异常。对于免疫治疗，临床试验通常仍适用于无生物标志物和无免疫组学分析的人群。考虑到肿瘤异质性的概念，旨在克服这一现象是关键。异质性可能发生在患者之间或患者内部。解释患者间异质性可能通过更深入地分析肿瘤和患者特异性特征来实现。为了解释患者内的异质性，需要不同的方法，如液体活检、疾病进展的再活检或放射组学等。因此，患者内的异质性意味着个性化联合治疗可能对优化肿瘤应答至关重要。图片来自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
基于上述数据，可能有必要将混合缓解的患者或继发性耐药患者特别提出来，放到当前的试验模式层级之外的“框架”中。这些混合缓解或继发性耐药肿瘤就是九头蛇的外在表现，当解决一个问题时，新的问题又重新出来。在假设毒性可耐受的情况下，新出现的数据表明了在疾病进展或混合缓解后当前治疗方案再治疗的可能性。此外，液体和组织活检的应用可用于了解耐药机制，并有望阐明可添加到现有治疗方案中的新的可靶向突变。最重要的是，由于治疗或时间压力，肿瘤是一个由克隆进化驱动的“移动靶点”，在疾病早期的创新联合疗法可能有助于对抗癌症的异质性，并杀死癌症这条九头蛇。备注：文章封面图片来自《A Total War Saga: TROY》 中的游戏人物，由艺术家Kalin Popov创作。
Adashek JJ, Subbiah V, Westphalen CB, Naing A, Kato S, Kurzrock R. Cancer: Slaying the 9-headed Hydra [ published online ahead of print, 2022 Aug 2]. Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.010