2022年6月 | 失败临床研究TOP10

基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年06月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究。

6月，罗氏继续“悲喜交加”，β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症研究中以失利告终，但罗氏也收获了全球首个CD3/CD20双抗的监管批准；在阿尔茨海默症领域，fosgonimeton (ATH-1017)同样未达到研究主要终点，导致Athira股价下跌近70%，Addex也终止了Dipraglurant治疗与帕金森病相关运动障碍的研究；创响生物引进的福他替尼在一项III期研究中失利，原研公司股票大跌60%；明星药物司美格鲁肽，一项拓展适应症失利；ASCO/EHA会议召开，部分失利临床数据公布。在此，共为大家筛选其中10项，以供参考。

1. 克雷内治单抗减缓或预防阿尔茨海默症的II期研究

6月16日，罗氏和班纳老年痴呆症研究所联合宣布，anti-β淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症预防倡议（API）项目中的II期临床未达到主要研究终点。

2. 福他替尼治疗免疫性溶血性贫血的III期研究

6月8日，Rigel Pharmaceuticals公布了福他替尼（fostamatinib）在温抗体性自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA) 患者中的随机、双盲、安慰剂对照的全球、多中心研究结果。结果显示，该试验在整个研究人群中没有显示出持久血红蛋白反应的主要疗效终点的统计学意义。受此消息影响，Rigel当日股票价格跌幅达到60%，价格低于1美元。

尽管主要终点没有显示统计学差异，但在事后区域分析中，美国、加拿大、澳大利亚和西欧试验地点的人群，接受fostamatinib治疗相较于安慰剂患者具有良好的持久血红蛋白反应，而在东欧试验地点的患者中没有差异。Rigel 计划继续分析数据以了解患者疾病特征和结果的地理差异，并与美国食品和药物管理局(FDA) 讨论这些发现。

福他替尼是第一个高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，目前已被美国和欧盟批准用于治疗对先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症 (ITP)成年患者。2021年8月，创响生物和Kissei Pharmaceutical（拥有日本、韩国和大中华区权益）宣布，双方就 福他替尼在中国大陆、香港和澳门的开发和商业化达成独家许可协议。创响生物将获得在中国所有潜在适应症的开发和商业化独家权利，Kissei将根据开发和商业化的进展收到预付款和里程碑付款。

3. IMU-838治疗溃疡性结肠炎的II期研究

6月2日，Immunic, Inc报告了选择性口服 DHODH 抑制剂 vidofludimus (IMU-838) 在中度至重度溃疡性结肠炎 (UC) 患者中的临床II期CALDOSE-1研究关键数据。结果显示，IMU-838在第10周时未达到研究的主要临床缓解终点。同时，在三个剂量组之间也未观察到有意义的差异。

受此消息影响，Immunic当日股票下跌46%，接近腰斩。Immunic的首席执行官兼总裁Daniel Vitt博士指出，不再计划推进IMU-838的溃疡性结肠炎的III期开发计划，该适应症已经在管线示意图中消失。

令人惊讶的是，CALDOSE-1数据表明，在UC患者群体中，vidofludimus钙的疗效与皮质类固醇的同时使用之间存在先前未知的治疗干扰。具体来说，与安慰剂相比，非甾体类患者群体在临床病情缓解方面显示出11.4%的优势（第10周合并使用vidofludimus钙治疗组：14.7%，安慰剂组：3.3%）。传统认识上，积极治疗和安慰剂之间的临床缓解差异被视为证实了治疗活性。相比之下，在诱导治疗期间同时服用vidofludimus钙和皮质类固醇的患者在第10周的临床缓解率（11.5%）低于安慰剂患者（20.6%），也低于未同时使用类固醇的vidofludimus钙单一治疗组（14.7%）。而根据目前可用的临床前或临床数据，预计vidofludimus钙和皮质类固醇之间不会出现这种治疗干扰。

4. nabiximols治疗多发性硬化症肌肉痉挛的III期研究

6月28日，Jazz Pharmaceuticals公布了nabiximols口腔粘膜喷雾剂（JZP378，Sativex）对多发性硬化症引起的肌肉痉挛的III期RELEASE MSS1试验（NCT04657666）关键结果。数据显示，nabiximols口腔粘膜喷雾剂未达到由改良 Ashworth 量表 (MAS) 测量的基线和第 21 天之间下肢肌张力 6 (LLMT-6) 变化的主要终点。

Nabiximols口腔粘膜喷雾剂是一种由大麻植物提取物配制的植物混合物，已在美国以外的多个国家获得批准，并以Sativex品牌销售，2021年销售额为1300万美元。与2018年被FDA批准用于治疗癫痫的仅含有大麻二酚 (CBD) 的Epidiolex不同，nabiximols包含CBD和delta-9-四氢大麻酚。2021年，Jazz以72亿美元收购 GW Pharma时获得了这两种药物。

RELEASE MSS1是一项随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉试验，招募了68名患有多发性硬化症 (MS) 的成年患者，以评估nabiximols口腔粘膜喷雾剂对临床痉挛状态测量的影响，也是目前三项临床研究中最小规模的试验。RELEASE MSS3将评估nabiximols口腔粘膜喷雾剂与安慰剂相比，在添加到标准护理中时，在 12 周的治疗期内改善与MS相关的肌肉痉挛效果，预计入组人数为446人；RELEASE MSS5将评估多剂量nabiximols口腔粘膜喷雾剂与安慰剂相比在为期3周的治疗期间，对患有MS的参与者的下肢速度依赖性肌张力 (LLMT-6)临床测量结果的影响，预计招募190人。

5. 哌柏西利一线治疗乳腺癌的III期研究

6月，2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）开幕，辉瑞在会上公布了CDK4/6抑制剂哌柏西利（Ibrance，palbociclib）联合来曲唑与安慰剂联合曲唑相比，用于绝经后妇女的一线治疗雌激素受体阳性 (ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-) 转移性乳腺癌 (mBC)的7年半PALOMA-2随访数据。结果显示，哌柏西利并未在临床试验中改善新诊断的HR 阳性、HER2阴性乳腺癌患者的寿命（OS）。

PALOMA-2是一项随机(2:1)、多中心的全球双盲III期研究，旨在评估哌柏西利联合来曲唑作为 ER+、HER2- 转移性乳腺癌绝经后妇女的一线治疗的疗效和安全性。PALOMA-2评估了来自17个国家/地区的186个全球站点的总共666名女性，主要终点是PFS，OS是该研究的次要终点之一。

PALOMA-2 在2016年达到了PFS的主要终点，并于2016年11月发表在《新英格兰医学杂志》上。“基于强大的无进展生存数据，哌柏西利继续作为一线治疗为HR+、HER2- mBC 成人提供显著益处，这构成了其全球批准的基础，”辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官、医学博士Chris Boshoff说。但是，随着OS数据的公布，使哌柏西利成为唯一没有从III期临床试验中获得总体生存期胜利的CDK4/6抑制剂。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺内科肿瘤学主席 Debu Tripathy在会前接受Fierce Pharma采访时表示，如果PALOMA-2的总体生存数据为阴性，会让更多的医生选择其他CDK4/6抑制剂药物。哌柏西利可能会“一点一点地”失去其市场份额，尽管它很可能仍将保持领先地位，这种趋势在2021年的产品销售额上已经有所体现。

这并不是哌柏西利第一次对整体生存指标感到失望。此前，哌柏西利和阿斯利康的激素疗法氟维司群在III期PALOMA-3试验中差点错过了延长寿命的目标。而在名为PALLAS和 PENELOPE-B的两项III期试验中以失败告终，该试验将其作为手术后辅助治疗在略有不同的早期HR +/HER2-乳腺癌患者群体中进行了测试。

6. 利希普坦治疗常染色体显性多囊肾病III期研究

6月，Centessa Pharmaceuticals宣布在报告观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高后做出战略决定，停止开发用于常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 的利希普坦（lixivaptan）临床开发，包括III期ACTION研究和开放标签的ALERT研究。该决定也是基于对利希普坦作为 ADPKD 患者潜在同类最佳疗法的商业潜力的彻底重新评估后做出的。

利希普坦是一种小分子精氨酸加压素受体2(AVPR2)拮抗剂，最初由惠氏制药开发，经多次转让后在2011申报上市治疗低钠血症，但被FDA拒绝。1994年6月，利希普坦提交了化合物专利申请，至今专利期也所剩无几。除了竞争和商业回报考虑，Centessa决定终止利希普坦的开发也能够减少现金消耗，可谓是明智之举。但是，该消息也导致Centessa股价下跌28%，收于3.25美元。

ACTION研究是一项III期试验，包括双盲、安慰剂对照的随机双臂研究（第1部分）和开放标签阶段（第2部分）的单臂研究。ACTION研究旨在评估利希普坦在ADPKD受试者中的疗效和安全性。ALERT研究则是一项开放标签的非注册重复给药研究，旨在评估先前在接受托伐普坦治疗时出现肝指标检测异常并因此永久停药的受试者的肝脏和非肝脏安全性。

7. PRAX-114治疗重度抑郁症的II/III期研究

6月6日，Praxis Precision Medicines宣布，PRAX-114单药治疗重度抑郁症（MDD）的II/III期Aria研究数据。研究结果显示，治疗15天，PRAX-114单药治疗的汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17项)总得分相较于基线变化未达到显著统计学差异，且在任何次要终点中也未显示出显著差异。

PRAX-114是一种突触外GABAA受体正向变构调节剂，优先增强位于突触外空间的GABAA受体的δ亚基。临床前数据显示，PRAX-114突触外增强作用比突触GABAA受体高10倍左右。

在Aria研究中，PRAX-114的耐受性良好，但效果不能满足患者的需求。Praxis计划将资源集中在运动障碍和癫痫专营权上的战略调整，以保证现金流足以支付运营至2024年。因此，Praxis将侧重于开发PRAX-944在特发性震颤和PRAX-562在癫痫中的概念验证并继续推进临床前管线。

6月21日，9 Meters Biopharma宣布在完成预先指定的拉雷佐肽（Larazotide）治疗无麸质饮食的同时继续出现胃肠道症状的乳糜泻患者的中期分析后，决定停止该项III期研究。该适应症是拉雷佐肽临床开发状态中最领先适应症，终止研究也导致股价下跌44%，收于0.29美元。

中期分析包括最初约50%的初始目标入组，并在完成为期12周的双盲疗效部分研究之后进行的。研究终止的主要原因是根据与独立统计学家协商后，确定在安慰剂和拉雷佐肽之间确认显著临床结果所需的额外患者数量太大，目前注册人数有限且缺乏统计学意义，无法支持试验继续进行。

乳糜泻是一种免疫系统对麸质异常敏感的疾病，如果没有严格的、终身无麸质的饮食，由免疫系统过度活跃引起的炎症可能会导致身体许多部位出现各种各样的症状和体征。这种疾病的典型症状是由影响胃肠道的炎症引起的，肠道损伤会导致腹泻和营养吸收不良，从而可能导致体重下降。同时，与腹腔疾病相关的炎症可能导致某些胃肠道癌症（如小肠癌或食道癌）的风险增加。目前，无麸质饮食是治疗该病的主要方案。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估拉雷佐肽在坚持无麸质饮食的同时继续出现胃肠道症状的乳糜泻患者的安全性和有效性。该研究设计包括分布在三个给药组中的525名患者：拉雷佐肽0.25mg (n=175)、拉雷佐肽0.5mg (n=175) 和安慰剂 (n=175)。该研究的主要疗效终点是12周内基于CeD PRO（乳糜泻患者报告的结果）腹部领域评分的乳糜泻症状严重程度与基线的平均变化。

9. 信迪利单抗和安罗替尼联合化疗治疗胆道癌的II期研究

在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，公布了一项信迪利单抗和安罗替尼联合吉西他滨加顺铂 (GemCis) 作为晚期胆道癌 (BTC) 患者 (pts)一线治疗的II期SAGC研究数据。结果显示，未达到1年总生存期 (OS)的主要终点。

具体来说，在这项随机对照研究中，先前因不可切除的局部晚期、复发性或转移性BTC未经治疗的患者以1:1的比例随机接受信迪利单抗（200mg，Q3W）和安罗替尼（10mg po qd，第 1-14 天 Q3W ) 与 GemCis联合或GemCis使用最多8个周期，随后接受信迪利单抗（200mg，Q3W）和安罗替尼（10mg po qd，第 1-14 天 Q3W )或GemCis最多8个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要目标是评估1年总生存期 (OS)，次要终点包括OS、无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 和安全性。

在本次中期分析的数据截止时间（2021 年11月11日），信迪利单抗+安罗替尼+GemCis（n=26）的1年 OS率为52.5%，GemCis为36.3% (p=0.437)，未达到统计显著。不过，接受联合治疗的患者中显示OS的获益趋势以及PFS 的显著改善（6.4m vs 5m；p=0.014）。联合治疗的ORR为 37.5%，化疗组为26.7%。3/4级治疗相关不良事件 (TRAE) 在联合治疗组中发生率为69.2%，而化疗组为38.7%。

10. Diraglurant终止帕金森病相关的运动障碍的IIb/III期研究

6月17日，Addex Therapeutics宣布已终止diraglurant 作为与帕金森病 (PD-LID) 相关的运动障碍潜在治疗方法的IIb/III期研究。对于终止的原因，Addex解释是由于COVID-19导致的患者招募缓慢以及研究基地的人员短缺和人员流动的后果。Diraglurant也已经从Addex公司最新的资料中删除。

Diraglurant是一种新型速效释放的口服代谢型谷氨酸受体5负向变构调节剂（mGlu5 NAM），用于治疗左旋多巴引起的与帕金森病 (PD-LID) 相关的运动障碍。在美国和欧洲进行的一项为期 28 天的IIa 期安慰剂对照的临床试验中，Diraglurant治疗PD-LID患者达到了其主要终点，总体耐受性良好，并且没有发生临床上显著的安全监测参数异常。此外，在第1天和第14天，diraglurant对PD-LID临床症状显示出统计学上的显著影响。然而，增加的安慰剂反应导致diraglurant对 PD-LID 临床症状的影响在第 28 天未显示出统计学意义。