口服ER降解剂临床开发竞技：4大制药巨头，谁能鱼和熊掌兼得？

雌激素受体 (ER) 是一种配体诱导的细胞内转录因子，通过与在其调控区域中特定DNA序列结合来调节雌激素反应基因的表达，介导雌激素的生物学效应。ER是核受体家族的成员，包括核ERα和ERβ两个成员，ER存在于雌激素依赖性靶组织的膜周膜、线粒体和细胞核中，在不同细胞内定位导致E2信号级联的动态整合和微调，从而协调细胞生长、分化和死亡。

 Pharmacology & Therapeutics 186 (2018) 1–24

众所周知，雌激素和雌激素受体 (ER) 是乳腺肿瘤发生和乳腺癌进展的主要驱动因素。抑制雌激素产生的药物，如芳香酶抑制剂，以及直接阻断 ER 活性的药物，如选择性雌激素受体调节剂 (SERM) 和选择性雌激素受体降解剂 (SERD)，通常用于治疗 ER 阳性乳腺癌。SERM 与 ER 结合，可通过调节受体构象并调节共激活因子或共抑制因子向受体募集来充当受体拮抗剂或混合激动剂/拮抗剂。相反，SERDs 通过与 ER 结合并降解 ER 发挥作用，从而提供了另一种可以靶向雌激素依赖性乳腺癌的机制。

氟维司群（Fulvestrant）是目前唯一被批准用于治疗 ER 阳性转移性乳腺癌的SERD。氟维司群需要注射给药，当与口服药物联合使用时确实增加了给药上的不便。而且，氟维司群生物利用度限制和代谢不稳定性也引发了口服SERD的研究。艾拉司群(elacestrant,RAD1901)是首个显示mPFS获益优于氟维司群的口服SERD，但未成熟的中期OS数据相较于氟维司群并没有优势（p=0.08）。近期，赛诺菲的amcenestrant(SAR439859)在临床Ⅲ期研究中错失主要终点，也是令人惋惜。

制药巨头争夺头牌

根据医药魔方NextPharma数据，目前有6款SERD口服药物处于临床Ⅲ期研究，除了已经公布进展的艾拉司群和amcenestrant，还有阿斯利康的camizestrant（AZD9833）、罗氏的giredestrant（GDC-9545）、礼来的imlunestrant（LY3484356）以及国内企业益方生物的D-0502。

不难看出，上述药物分子在结构存在一定差异。不过，除艾拉司群（RAD1901）之外，4家巨头公司开发的SERD也有相似之处，比如都含有氟取代的环胺烷基。SAR439859的临床前研究指出，含有氟丙基-吡咯烷基侧链簇的SERD分子更接近氟维司群，该侧链在 SERD 介导的 ERa 拮抗和降解中起到重要作用。

尽管如此，4家巨头公司的SERD产品在临床前数据上仍存在差异。SAR439859的临床前数据表现了与氟维司群相似的体外特性，特别是针对ERα降解（Dmax）和细胞系的最大生长抑制 (Emax)。

参考文献2

在具备氟维司群高降解效率 (98%)和活性之外，SAR439859（43d）在代谢稳定上也有不错的改进，具有显著的代谢稳定性。

参考文献2

LY3484356同样在体外显示了优异的临床前数据，对野生型 ERα 和 Y537S 突变型 ERα 蛋白的 Ki 值分别为 0.64 nM 和 2.8 nM，对细胞中野生型 ERα 和 Y537N 突变型 ERα 蛋白的强效降解IC50 值分别为 3.0 nM 和 9.6 nM。

体内试验中，LY3484356与氟维司群在野生型和突变模型中显示相似或更优的临床活性。另外，AZD9833同样也在体外显示了与氟维司群相似的ERα降解能力。

临床前数据各家公司披露程度不同，无法将临床前数据进行直接对比分析，但总的来说与氟维司群都体现了相似或更好的体外数据，在动物模型中也进行了初步确认。不过，GDC-9545被认为是潜在的best-in-class口服SERD，但其依据恐怕也是临床前活性，尤其在SAR439859未达到临床主要终点之后，GDC-9545（35）的数据更加令人期待。

GDC-9545临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群、AZD9833、SAR439859和艾拉司群（RAD1901）。

当然，受限于药物特征、临床设计、患者基线等诸多因素，药物的临床前数据是否能够完全转化为临床获益也存在不确定性。

临床数据喜忧参半

1. SAR439859

3月14日，赛诺菲公布AMERA-3研究未达到改善无进展生存期的主要终点。AMERA-3是一项随机、开放性Ⅱ期临床研究，amcenestrant（SAR439859）以400mg QD方案给药，旨在评估作为单一疗法在ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，并与医生选择的单药内分泌治疗（氟维司群、阿那曲唑/来曲唑/依西美坦、他莫昔芬）进行比较。

来源：赛诺菲

AMERA-3的研究失败并不影响AMERA-5和AMERA-6研究的继续进行，尽管AMERA-3详细数据尚未公布，但早期公布的安全性数据显示，SAR439859在单用和联合治疗中具有较好的安全性潜力。

2. 艾拉司群

相对于SAR439859，艾拉司群（RAD1901）在2021年12月的SABCS会议上，公布了首个口服SERD领域阳性数据。EMERALD研究结果显示，在所有人群中，艾拉司群相较标准疗法（氟维司群、阿那曲唑/来曲唑或依西美坦）降低疾病进展或死亡风险30%，而在ESR1突变人群中，这一数字提高到了50%。

EMERALD使艾拉司群成为第一个在关键试验中战胜氟维司群的口服SERD，Menarini预计将在2022年向FDA和EU递交监管申请。然而，掰开来看艾拉司群的数据似乎也并不是那么乐观。

在全人群的数据分析中，艾拉司群的HR和p值都十分优异，但具体数值而言，尽管艾拉司群mPFS率优势明显，但仅将全人群mPFS延长了0.9个月。OS数据尚未成熟，在总人群中也同样显示与mPFS相似的特征。目前而言，艾拉司群在降低死亡的风险（HR）上表现出优势，但p值并不显著，而且两组死亡事件也较为接近。

来源：SABCS 2021

不过，对于会导致芳香化酶抑制治疗抗性的ESR1突变，氟维司群和艾拉司群都显示了优于其他内分泌的疗效数据。在ESR1突变人群中，艾拉司群将疾病进展或死亡风险降低45%，mPFS延长了近2个月，12个月PFS率为26.8% vs 8.2%。在ESR1突变患者的OS数据中，更加明显。

然而，从安全性考虑，艾拉司群似乎发生了更多的3级及以上不良事件。EMERALD研究中，艾拉司群同样采取400mg QD的给药方案，但相较于氟维司群安全性事件并没有优势。不难看出，包括恶心、呕吐、食欲下降、消化不良等任何等级的消化道不良事件中，氟维司群发生率普遍更低；3/4级事件中，氟维司群同样显示优势，特别是在肝功能性指标上（丙氨酸氨基转移酶），艾拉司群治疗的发生率高于氟维司群和芳香酶抑制剂。

鱼，我所欲也；熊掌，亦我所欲。疗效和安全性就如同鱼和熊掌，我们都希望两者兼得，可现实中往往是两者的平衡。正如临床上，治疗方案也多是各因素的平衡选择。

1. GDC-9545

SAR439859之后，罗氏的giredestrant（GDC-9545）将成为第3个公布关键数据的口服SERD药物，能否实现鱼和熊掌的兼得自然也是令人期待。

来源：Evaluate pharma

毕竟，就临床前的数据而言，GDC-9545具有一定的优势。在目前已经公布的几项GDC-9545临床研究中（包括联合治疗），都是采用了30mg QD给药方案，也是这几款药物中最低的给药剂量（Serana-2最低剂量组为75mg; Ember-3为400 mg），或许在一定程度上更加能够保障安全性。

而且，在一项涵盖10mg、30mg、50mg和250m四种给药方案的临床Ⅰ期计量拓展研究中，29例患者中未观察到DLT，仅1例出现3级不良事件且与治疗药物无关，4例患者经历了短暂的剂量中断，没有患者因安全性事件导致剂量降低或治疗终止，也进一步证明了GDC-9545的安全性潜质。

2. LY3484356

LY3484356的PR2D为400mg QD，也是一款具备潜在安全性优势的口服SERD。

在一项代号为EMBER的临床研究中，65例患者在接受LY3484356的不同剂量后，未观察到 DLT，也未达到最大耐受剂量。3级及以上不良事件发生比例约为9%，仅1例患者因不良事件调整剂量。

不难看出，几款口服SERD药物都具备了初步的安全性优势。GDC-9545在所有药物中临床给药剂量最低，也增添了即将在2022年中披露的数据看点。此外，4家制药巨头除了在2L的临床研究外，都已经开始一线联合CDK4/6抑制剂的治疗探索。

结语

疗效和安全性是单独评价一款药物时需要考虑的先决条件，然而临床中却不是唯一因素。站在氟维司群基础上发展而来的口服SERD，势在努力解决氟维司群的临床问题，如给药便捷性。

在临床治疗时，也要考虑药物的可负担性和临床获益比。氟维司群每月注射给药一次（250mg/500mg）完全可以接受，而且2家仿制药也已经通过一致性评价，后续也存在纳入集采的可能。相对于每日口服一次的创新药而言，经济负担性可能更好。

其次，目前SERD并没有在广泛的人群中证明突出的临床优势，对于ESR1突变的临床获益更大比例上是满足内分泌（辅助）治疗之后的患者群体。因此，SERD能否实现“鱼熊”兼得，在更好的给药便捷性上兼具疗效和安全性优势，自然成为最值得关注的热点。