脓毒症患者甲状腺功能变化及其对免疫功能影响机制
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脓毒症患者甲状腺功能变化及其对免疫功能影响机制
2016年美国重症医学会和欧洲危重病医学会联合发布最新脓毒症定义，将其定义为一种由感染引起的严重的、致命性器质性功能障碍。脓毒症是全球人口死亡的主要原因，来源于高收入国家的相关数据推断，全球估计有3 150万例脓毒症患者，已造成530万人死亡。新西兰和澳大利亚的一项研究表明，儿童脓毒症患者占PICU患者总数的8% [ 1 ]，各国研究发现儿童脓毒症病死率在4%~50% [ 2 , 3 , 4 ]。神经内分泌系统在脓毒症患者体内炎症反应过程中起重要作用，早在上世纪70年代就有学者发现脓毒症患者体内甲状腺激素（thyroid hormone,TH)水平异常，称为非甲状腺疾病综合征（nonthyroid illness syndrome，NTIS） [ 5 ]。脓毒症患者体内免疫系统与甲状腺素轴之间的相互作用机制是近年的研究热点之一，本文就目前研究现状作一综述。
1 脓毒症患者体内TH改变
研究发现感染严重程度与甲状腺激素水平具有相关性，且甲状腺功能基线水平与不良结局有关。2004 年的一项研究发现，脓毒性休克组的血清三碘甲状原氨酸（triiodothyronine，T3）、游离三碘甲状原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、甲状腺素（thyroxin，T4）和游离甲状腺素（free thyroxin，FT4）水平显著低于脓毒症组和健康对照组，在脓毒症和脓毒性休克组中非幸存者体内血清总T4和FT4显著低于幸存者（ P<0.001） [ 6 ]。Kurt等 [ 7 ]开展的一项大样本研究首次阐明了新生儿脓毒症患者体内TH变化情况，与健康新生儿相比，脓毒症组血清总T3和总T4水平显著降低[总T3：（163.8±63.4）ng/dL比（180.3±47.6）ng/dL， P<0.05；总T4：（6.9±2.2）mg/mL 比（10.9±2.3）mg/mL）， P<0.01]，经有效抗生素治疗后，血清总T4水平较前明显升高。2022年武汉的一项研究纳入某医院PICU 184例脓毒症患者和323例健康对照进行比较分析发现，脓毒症组FT3水平显著低于健康对照组[（2.59±1.17）ng/L 比（2.83±1.01）ng/L， P<0.05]，但促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）和总T4水平的差异无统计学意义；FT3水平与症状持续时间、序贯器官功能衰竭评分、插管率、病死率、C-反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、白细胞介素（interleukin,IL）-6、IL-2受体、IL-10呈负相关，与白蛋白和外周血白细胞计数呈正相关 [ 8 ]。
近年来，越来越多研究发现，脓毒症患者体内TH水平与疾病严重程度和存活率相关。一项纳入103例成人脓毒症患者的研究发现，与全身炎症反应综合征患者（ n=50）相比，脓毒症患者（ n=53）入ICU时体内总T3水平（中位数）较低[1.2 nmol/L 比0.9 nmol/L， P<0.001]，其中严重脓毒症[0.8（0.55，0.95）nmol/L]和脓毒性休克[0.8（0.6，1.0）nmol/L]患者的总T3水平则更低 [ 9 ]。2019年的一项研究发现，脓毒症患者血清中总T3和总T4水平与存活率显著相关，入院第1天总T3水平正常的患者比总T3水平低下的患者存活率高24倍（ P=0.0001），总T4水平正常的患者比总T4水平低下者存活率高3倍（ P=0.014） [ 10 ]。2019年波兰的一项研究纳入49例脓毒症患者，发现死亡组FT3和FT4水平显著低于存活组，但二者之间TSH差异无统计学意义 [ 11 ]。2021年我国的一项研究发现，脓毒症患者FT3和FT4水平越低，序贯器官功能衰竭评分越高，FT3、FT4水平能预测脓毒性休克患者死亡结局，当其FT3水平低于1.70 pmol/L或FT4低于9.99 pmol/L时，其28 d病死率显著升高 [ 12 ]。2023年Vidart等 [ 13 ]研究发现，低总T3水平是预测脓毒症和脓毒性休克28 d内死亡的独立危险因素；其临界值为60 ng/L，敏感性为81%，特异性为64%， OR值为4.89。亦有研究详细阐述了TH在脓毒症患者体内的动态变化过程，死亡组与存活组之间入院时的FT4水平差异无统计学意义；随访过程中发现，死亡组FT4水平较前显著下降，而存活组患者则较前升高，FT4前后差异分别为-1.3（-2.5，-0.2）nmol/L比0.8（-0.85，-4.1）nmol/L， P=0.003），在发生死亡事件时检测总T3和FT4水平，死亡组总T3和FT4水平低于存活者（ P=0.04， P=0.02）。该研究说明入院时的总T3和FT4水平不能预测预后，但在疾病进程中FT4水平的下降可能预测不良结局 [ 9 ]。一项纳入6 432例ICU住院患者的研究根据患者外周血TSH浓度分为4组：Q1，<0.92 mIU/L；Q2,0.92~1.07 mIU/L；Q3，1.07~3.10 mIU/L；Q4，>3.10 mIU/L，结果发现Q1、Q2、Q4组的30 d全因病死率显著高于Q3组，这一结果提示严重疾病早期TSH水平过低或者过高均有可能影响预后 [ 14 ]。
综上，脓毒症患者体内总T3、T4、TSH水平均可能与该疾病的严重程度具有相关性，且可能预测死亡结局，随着疾病的进展，脓毒症患者体内甲状腺激素呈动态变化，若其水平能迅速恢复正常可能有助于疾病恢复。
2 TH改变原因
脓毒症患者发生NITS的机制尚未完全明确，目前的研究认为甲状腺激素水平发生变化的主要原因是脓毒症患者体内内毒素使促炎细胞因子和活性氧的产生增加，进而影响TH合成与降解过程 [ 15 ]。内毒素使体内干扰素-α、IL-1β和IL-6水平升高，进而使肝脏中1型和骨骼肌中2型脱碘酶合成减少，3型脱碘酶生成增加 [ 16 , 17 , 18 ]，1型和2型是将T4转化为具有生物活性的T3的关键物质，3型胱碘酶的主要作用则是将T3降解为无活性的rT3，最终导致脓毒症患者T3水平下降，rT3水平升高。2023年的一项研究发现，脓毒症患者的3型胱碘酶表达较健康对照增加了55%（ P=0.0002），而脓毒性休克患者3型胱碘酶水平更高，死亡组患者中3型胱碘酶水平进一步增加，较存活组高出34%（ P=0.005） [ 13 ]。甲状腺滤泡上皮细胞凋亡增加也是原因之一。一项对脓毒症小鼠模型的研究发现，在感染后第24小时检测甲状腺组织中的凋亡分子capase-3，其水平较前升高4.9倍，同时TUNEL阳性细胞显著升高；感染后第48小时小鼠甲状腺组织超微结构显示其甲状腺滤泡上皮细胞被完全破坏 [ 19 ]。脓毒症TH水平降低的其他原因还包括甲状腺结合球蛋白合成减少、甲状腺结合蛋白抑制剂水平升高、TSH夜间分泌高峰消失等 [ 14 , 20 ]。
3 TH对免疫系统的作用
近几十年,越来越多关于TH和TSH与免疫系统之间相互作用的研究。这一过程主要通过TH或TSH与免疫细胞中的甲状腺素受体（thyroxin hormone receptor，TR）或促甲状腺激素受体结合后，激活一系列通路，影响免疫细胞和免疫分子的功能。TR同时存在于细胞质及细胞核表面，这一过程依赖一些转运蛋白与TH结合，激活AMPK、PI3K/Akt和MAPK通路，进而发挥作用。
3.1 固有免疫
3.1.1 中性粒细胞
有人发现Graves′病和甲状腺腺瘤患者中性粒细胞线粒体氧耗及活性氧产生增加 [ 21 ]，随后有学者在甲状腺功能正常的受试者中研究了短期补充T3对白细胞产生活性氧的影响，发现中性粒细胞和单核细胞生成的活性氧较基础水平显著增加（ P<0.02） [ 22 , 23 ]，当脓毒症患者体内T3和T4水平低下时，其活性氧表达下降，杀菌作用受到抑制。
3.1.2 自然杀伤细胞（NK细胞）
NK细胞具有溶解被病毒感染的细胞以及肿瘤细胞的功能，有研究发现T3水平低下的老年人NK细胞活性减低，体外补充T3后其NK细胞活性增加 [ 24 ]。T3和T4还能够促进小鼠NK细胞的干扰素-γ的抗感染效应 [ 25 ]。
3.1.3 单核-巨噬细胞
单核细胞分M1和M2两种，M1细胞的作用为清除病原体或肿瘤细胞，将抗原呈递给T细胞，产生促炎细胞因子,进而促进T细胞向Th1细胞分化，M2则倾向于抑制免疫反应，诱导T细胞向Th2细胞分化。T3诱导单核细胞向M1方向极化 [ 26 , 27 ]，T3能增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能 [ 27 ]，TRα基因敲除小鼠的巨噬细胞功能受损 [ 28 ]，THR基因敲除小鼠的巨噬细胞IL-1β等促炎细胞因子表达增加 [ 28 ]。将RAW264.7细胞经T3或T4处理24 h后与细菌共同孵育1 h，结果发现，相对于未经TH处理的RAW264.7细胞，前者能够与更多细菌结合；另外，经TH处理的人类THP-1细胞相对于未处理细胞细菌存活率明显减少，TH还能使巨噬细胞产生更多诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮 [ 29 ]。TH也能抑制炎症反应，研究发现促炎因子巨噬细胞迁移抑制因子（migration inhibitory factor，MIF)过高是脓毒症预后不良的预测因素，与病死率呈正相关 [ 30 ]。动物及人体试验均表明，T4通过与MIF的疏水囊结合抑制巨噬细胞MIF介导的促炎效应 [ 31 ]。
3.1.4 树突状细胞
树突状细胞是重要的抗原呈递细胞，能够激活初始T细胞并调节适应性免疫功能，研究表明T3能够促进树突状细胞成熟，并显著增加IL-12 的分泌，增强树突状细胞诱导初始T 细胞增殖的能力，同时促使T细胞分泌干扰素-γ，使T细胞向Th1细胞分化 [ 32 ]，甲状腺功能低下患者补充T3后其外周血中树突状细胞比例增加 [ 33 ]，T3在体外与树突状细胞同时培养时，使其IL-17和干扰素-γ水平增加，FoxP3+ Treg数量减少，整体起到促炎效应 [ 34 ]。
3.2 适应性免疫
3.2.1 对T细胞的影响
TH在初级和次级淋巴细胞增殖过程均发挥作用，长期处于应激状态下的小鼠甲状腺功能低下，T细胞效应低下，补充TH后，T细胞功能恢复，TSH使小鼠胸腺中CD +和CD4 +T细胞的数量和比例增加 [ 35 ]。体外实验发现，在人胸腺细胞共培养物中添加 TSH 可以促进T 细胞的发育 [ 36 ]。研究发现TH通过基因组和非基因组机制，增强一氧化氮合酶活性，激活PKC、ERK/2和NF-кB通路影响T细胞增殖过程 [ 37 , 38 , 39 ]。随后，Hodkinson等 [ 40 ]发现甲状腺激素水平不同的健康患者其淋巴细胞数量存在差异，与记忆性辅助性T细胞和记忆性细胞毒性T细胞比例成正比，与早期淋巴细胞凋亡发生率及初始T细胞与记忆性T细胞比例成反比，TH水平越高，CD3 +T细胞表面IL-2受体表达更高。在此之前也有研究发现，自身免疫性甲状腺炎及口服补充TH后，患者体内游离IL-2受体水平升高 [ 41 , 42 ]。近期一项欧洲的以健康志愿者为研究对象的大样本研究也有类似发现，TSH与T细胞亚群计数相关，其中CD45RO -CD45RA +终末分化效应性T细胞、CD45RO +CD45RA -记忆性T细胞、CD4 +T细胞（包括CD4 +效应性T细胞、初始辅助性T细胞和中心记忆性辅助性T细胞）和调节性T细胞数量与TSH水平呈正相关 [ 43 ]。
3.2.2 对B细胞的影响
研究发现，侏儒小鼠模型B细胞发育过程受阻，予生长激素和胰岛素样生长因子，并不能改善前B细胞的数量，而给予补充TH后前B细胞数量恢复正常，说明前B细胞的增殖和发育依赖TH。Grave′s病患者B细胞异常活化，小鼠试验发现高水平T3可以诱导B细胞过度分化 [ 44 ]。T4还能增加同种异体免疫状态小鼠的抗体滴度 [ 45 ]。这些研究均提示TH会影响B细胞的发育及功能。上述对大样本健康志愿者的研究还发现FT4与B细胞亚群数量相关，初始B细胞、记忆性B细胞、IgD +CD5 +细胞、CD27 -IgM +B细胞、CD19 + CD20 +B细胞和CD24 +CD38 +IgD +IgM +细胞与FT4水平显著相关 [ 43 ]。
4 总结与展望
神经内分泌系统与免疫系统之间存在密切联系，相互影响，TH与TSH对免疫器官、免疫细胞和免疫因子均有影响，整体上起到促进免疫系统发育和增强免疫反应的作用。脓毒症患者处于NTIS状态，诸多研究已发现其甲状腺功能异常状态与预后密切相关，临床应用TH辅助治疗脓毒症的疗效研究结论尚存在争议，需要更多的基础及临床研究进一步阐明TH和TSH对免疫系统的作用机制，明确其临床应用价值，进一步改善脓毒症患者预后。
引用：曾玉媛,洪少贤,谢凯生,等. 脓毒症患者甲状腺功能变化及其对免疫功能影响机制研究进展[J]. 中国小儿急救医学,2024,31(08)：623-627.