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Cell：中国科大团队揭示光感知调控血糖代谢的神经机制
点评 | 罗敏敏（北京生命科学研究所）、沈伟（上海科技大学）
对栖息于这颗蓝色星球上的生命而言，光是一切生命产生的源动力，也是生命体最重要的感知觉输入之一。同时生命体根据外界环境条件控制体内营养物质的代谢平衡是生存的必须，而代谢紊乱会产生严重疾病，哺乳动物已经进化出了精确和复杂的调控网络用于持续动态调控血糖代谢。大量公共卫生调查显示夜间过多光源暴露显著增加肥胖和糖尿病等代谢疾病风险，那么光作为最重要的外部环境因素，其是否直接调控血糖代谢？其中涉及哪类感光的细胞、何种神经环路以及外周靶器官，这些方面的问题一直没有得到解答。
2023年1月19日，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授研究团队在Cell在线发表题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。该工作发现了光直接通过激活视网膜上特殊的感光细胞，经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号，最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织，直接压抑了机体的血糖代谢能力。值得指出的是，这项工作不但在小鼠动物模型上系统回答了光调节血糖代谢的生物学机理，在人体试验上也发现了同样的现象，显示光调节血糖代谢可能广泛存在于哺乳动物界。
研究人员首先对小鼠执行葡萄糖耐受性检测（GTT），发现数个小时的光暴露显著降低了小鼠的血糖耐受性。哺乳动物光感受主要依赖于视网膜上的各类感光细胞。除了经典的视锥（Cones）视杆（Rods）细胞介导图像视觉感知之外，光也能直接激活视网膜上的第三类感光细胞视网膜自感光神经节细胞（ipRGC），它依靠自身表达的视黑素（Melanopsin）对波长靠近480nm的短波长蓝光敏感。ipRGC支配诸多下游脑区进而调控如瞳孔对光反射、昼夜节律、睡眠和情绪认知功能。光降低血糖耐受性通过何种感光细胞介导？通过基因工程手段，研究人员逐一使视网膜各类感光细胞丧失感光能力，发现光诱发血糖不耐受由ipRGC感光独立介导（图1）。
接着研究人员进一步探究视网膜至脑内的哪些核团参与光调节糖代谢。下丘脑是调控机体代谢的重要区域，其中与ipRGC有较密集连接的是下丘脑视交叉上核SCN和视上核SON核团。已知数周光照模式的改变能够通过影响节律中枢SCN，造成生物钟节律紊乱，进而间接影响到血糖代谢功能。研究人员分别损毁或利用化学遗传手段操控ipRGC投射的SCN和SON核团，发现了光急性降低血糖耐受性这一过程独立于生物钟节律系统，而由ipRGC-SON的神经环路直接介导（图1）。
结合大量神经环路示踪和操控手段，研究人员进一步发现ipRGC SONOXT（视上核内催产素 (Oxytocin)能神经元） SONAVP（SON内抗利尿激素(Vasopressin)能神经元） PVN（下丘脑室旁核） NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神经元） RPa（中缝苍白核）这样一条脑内六级长程神经环路介导光降低血糖耐受性（图1）。
图1：在小鼠上，光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，压抑RPa和支配脂肪的交感神经，进而压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性
光影响血糖代谢必然通过外周血糖代谢的器官来执行，考虑到在环路水平上光降低血糖耐受通过中缝苍白核RPa，该核团是调节棕色脂肪组织（BAT）活性的交感前运动神经的主要部位。因此研究人员将研究锁定在棕色脂肪组织，而棕色脂肪组织的重要作用之一是代谢葡萄糖或脂肪，直接产热以维持体温稳态。研究人员发现光能显著压抑棕色脂肪组织的温度，进一步通过阻断交感神经对棕色脂肪组织的投射、以及利用热中性环境温度压抑棕色脂肪组织活性的手段，确定了光降低血糖耐受性是通过压抑脂肪组织消耗血糖的产热所导致（图1）。
夜行性的小鼠和昼行性的人类在诸多光调控的生理过程中表现既有相反也有相同的效应。光是否同样降低人的血糖耐受？研究人员分别使用ipRGC敏感的蓝光与ipRGC不敏感的红光，测试人在不同波长光线照射下的血糖耐受性。结果显示在蓝光照射下人的血糖耐受性显著下降。进一步研究人员将被试者处于热中性温度环境中（热中性温度下棕色脂肪组织活性被压抑）进行了血糖耐受性测试，结果显示光不再压抑血糖耐受。上述实验提示光降低人的血糖耐受性可能也是由ipRGC感知光线且通过影响棕色脂肪组织的活性所介导（图2）。
图2：在人上，光可能通过同样的神经环路机制压抑棕色脂肪产热降低血糖耐受性。相较于白天，夜晚人的血糖耐受性更低。
对这项工作的几点启示：
“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”，光压抑血糖代谢这一神经生理功能可能用于动物快速响应不同太阳辐照条件，以维持体温稳态。在户外环境中太阳光可以为动物提供大量的热辐射，这可以满足部分的体温维持需求，而在动物进入洞穴或树荫等诸多太阳光辐照显著降低的环境中时，机体就需要迅速响应这种辐照减少带来的热量输入损失。光通过这条“眼-脑-棕色脂肪”通路快速减低脂肪对葡萄糖的利用以降低产热，在光辐照减少的时候，棕色脂肪不再被光压抑，快速代谢血糖来维持体温稳态。
冷暖光也许并非单纯心理作用，可能存在生理基础。日常生活中短波光环境（蓝）让人感觉到凉爽，而长波光环境（红）让人觉得温暖，因此它们才被赋予了冷暖光的定义。冷暖色一直被定义为心理上的冷热感受。这项研究发现对短波长光敏感的ipRGC在蓝光下压抑脂肪组织产热，而在红光下脂肪组织处于活跃状态。因此我们在进入蓝光环境下产生的那种“冷”的感觉，有可能是由于脂肪产热被压抑而产生的真实感受。这条光调控脂肪组织活性的环路可能是心理上冷暖光的生理结构基础。
工业化时代的代谢疾病——人造光源增加机体代谢负担。该项工作在人体的研究结果显示，昼夜节律会造成夜间人体的糖代谢能力相较白天更低，而光压抑血糖代谢是直接叠加在节律造成的夜间血糖代谢能力下降之上的（图2）。因此在夜间同时有光暴露的条件下，人体血糖代谢能力最差。工业化社会中，人类长时间的在夜间暴露于人造光源之下，加上现代人夜间饮食习惯给机体带来双重代谢负担进而可能诱发代谢疾病。大量公卫卫生学证据已经证实了这一点，最近瑞金医院宁光院士团队涉及近10万人的研究显示，夜间长期暴露于人造光下会增加血糖紊乱及糖尿病的患病风险。
这项光调节血糖代谢的机制研究，提示现代人健康生活应关注光线环境的健康，针对夜间光污染造成的罹患代谢疾病风险提高，应考虑生活环境中夜间人造光线的波长、强度和暴露时长。这项工作发现的感光细胞、神经环路和外周靶器官可为将来干预此过程提供潜在靶点。
中国科学技术大学生命科学与医学部博士后孟建军和博士生沈嘉伟为本文的共同第一作者，中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授为本文的唯一通讯作者。该研究的合作者包括合肥学院赵欢教授。
专家点评罗敏敏（北京生命科学研究所/北京脑科学与类脑研究中心/清华大学 研究员）人和动物利用复杂调控网络持续和精确的监控血糖水平。有意思的是，流行病学的调查发现过多的环境光暴露是诱发肥胖和糖尿病等代谢疾病的高风险因素之一。然而，光是如何通过相关的神经环路影响血糖水平一直没有得到解答。
薛天教授自回国后长期致力于视觉神经和眼科领域的基础与转化研究。近期在拓展哺乳动物红外图像视觉（Cell 2019）；光感受调控情绪（Nature Neuroscience 2020）和脑发育（Cell 2022）神经环路和分子机制等方面有突出贡献。期待他的工作帮助我们更深刻的理解光调节生命过程的机理。
专家点评曾文文（清华大学 研究员）环境如何影响和塑造机体健康一直是我们关注的重要议题。所谓光之所至万物生，作为万物生长的源泉，光环境在方方面面影响着人与自然的发展与命运。无论朝霞、当午、残阳，光影变幻早已渗入到了生活的点滴：“闲来无事不从容，睡觉东窗日已红”，“酒困路长惟欲睡，日高人渴漫思茶”，“午醉未醒红日晚，黄昏帘幕无人卷”。然而，当描绘光与人千丝万缕的联系时，现代生物学的语言却仍显得苍白和匮乏。
在最新发表于Cell杂志题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究中，薛天教授团队发现光在人和小鼠中显著下调糖的耐受。解析这一现象发现，光可以通过作用于ipRGC-SON-PVN-NTS-RPa的多级神经环路，抑制支配棕色脂肪的交感神经活动，从而降低脂肪的糖摄取和代谢，引起血糖的提升。代谢器官包括脂肪的协同工作对于维持代谢稳态不可或缺，棕色脂肪组织对整体糖代谢发挥重要作用，但以往的研究着重阐述环境温度、饮食等因素对棕色脂肪的调动功能和对糖代谢的影响。而这一发现，建立了光的直接感知与棕色脂肪糖代谢的联系，并且在细胞层面呈现了器官间的通讯方式和效应。研究中整合了人与动物模型、神经细胞基因操纵、环路示踪等等手段，实现了跨越生物学现象到器官-细胞基础的实质化探索，在多个层面推动了机体-环境互作研究的重要跃迁：（1） 提供了机体自外部刺激-脑信息整合-外周代谢效应器官的连续线程探究；（2）实现了从光影响血糖耐受这一现象到器官和细胞学基础的纵向解析；（3）确立了光调节血糖代谢的源头和机制，为糖尿病等代谢疾病的血糖控制提供了新的干预的视角。
更为重要的是，这一系列发现为未来跨领域的研究提供了新的启示：（1）光-大脑-脂肪这一耦合方式，其独特的生物学意义包括哪些；（2） 基于光对糖代谢的影响，如何利用可控的光环境重塑代谢；（3）光通过调控糖代谢如何直接或间接影响众多器官的健康运转，例如，光环境是否通过调控糖代谢影响脑功能，也因此影响了诸如先人在烈日当空和落日余晖时的思绪万千。
综上，薛天教授团队的这一研究为在刺激-响应-效应的黑盒子中摸索提供了新的路径，为未来在环境多样性、机体代谢适应性、疾病靶向性等多个角度提供了新的探索方式。既然日出而作、日落而归的生活早已离我们远去，人类主动健康的生活方式也在悄然演进。甚或，某日空中真的三个太阳轮流升起变幻莫测的时候，我们应当已做了最周全的准备。
专家点评沈伟（上海科技大学 研究员）从1859年达尔文发表《物种起源》，提出“适者生存”的理论学说算起，已经过去了超过1个半世纪。我们对“适者生存”理论的理解逐步加深，已经深入到了环路与分子层次，并指导疾病的防治。我们所需要适应的环境既包括生物环境，也包括自然环境。其中，光和温度等因素是构成自然环境的主要成分，我们如何适应光照变化而调节代谢的机制还有诸多未知。比如，我们以前知道，光照的昼夜节律性对代谢有重要的调节作用。但光照也意味着热量，光照是否也影响产热平衡，进而影响血糖等代谢过程还不清楚。
薛天教授团队致力于非视觉成像光感功能的研究，并再次突破。该团队创新性发现光刺激虽然不改变基础血糖水平，但可以抑制小鼠的血糖清除能力（糖耐受），而且也同样抑制人类的血糖清除能力。作者们进一步利用先进的神经环路研究手段，绘制出了光如何调节血糖的神经通路，发现最终光通过抑制棕色脂肪产热而抑制血糖清除。因此，该研究揭示了光如何影响产热和血糖代谢的生理机制，为我们理解光适应的代谢机制提供了崭新的视角。有意思的是，夜行动物小鼠和昼行的人类的脂肪产热能力和血糖清除能力都受到光抑制，说明这种光控现象可能是独立于昼夜节律的调节机制。该工作为别的环境适应现象提供了一个优秀的范例。比如，季节性的光照变化是否也独立于节律而直接调控代谢？环境温度是否也对血糖代谢产生重要影响？光是否也直接参与体温设定？这些有趣的问题都期待新的答案。总之，本论文开启了独立于节律的光调控代谢的研究，增进了我们对光适应机制的理解，为防治相关的血糖调节紊乱疾病提供了科学基础。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.024（本文来源：中国科大、新创校友基金会）
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