【期刊】基于分级多孔凝胶的肝癌器官芯片|东南大学赵远锦教授课题组新进展 | Research
近期，东南大学赵远锦教授课题组通过模板复制法，制备了一种具有有序微纳分级结构的水凝胶。这种水凝胶中微孔成阵列状排列，纳米孔则有序地分布在微孔之间，受益于这两个层次的协同作用，在该水凝胶中培养的细胞球体的大小比在二维（2D）表面或简单的微结构水凝胶中培养的细胞球体更均匀，细胞存活率更高，可用于构建肝癌芯片并应用于药物筛选。以题为“Hierarchical Hydrogels with Ordered Micro-nano Structures for Cancer-on-a-chip Construction”发表在Research上（Research, 2021, 9845679, 10.34133/2021/9845679)。
Citation: Luyao Zhu, Changmin Shao, Hanxu Chen, Zhuoyue Chen, Yuanjin Zhao, "Hierarchical Hydrogels with Ordered Micro-Nano Structures for Cancer-on-a-Chip Construction", Research, vol. 2021, Article ID 9845679, 9 pages, 2021. https://doi.org/10.34133/2021/9845679
01 研究进展
由于预后差和死亡率高，肝癌已成为世界上最常见和难治的疾病之一。在临床实践中，已采用手术切除、药物治疗、化疗、放疗等多种治疗方法。其中，药物治疗因简单、方便而成为主要的治疗方法。然而，由于肿瘤的异质性，这些药物在晚期肝癌患者中的疗效因人而异。因此，迫切需要一个稳定高效的抗癌药物筛选平台。最近，作为一种有前景的药物筛选平台，基于水凝胶系统的三维（3D）细胞培养引起了人们的极大兴趣。
水凝胶系统能模拟天然细胞外基质（ECM）环境，从而嵌入水凝胶中的细胞会产生内源性ECM蛋白并继续聚集形成细胞球体。然而，通过简单包埋法获得的细胞球体通常大小不均匀，单分散性差，可能会影响后续药物筛选的重复性和准确性。此外，由于这些水凝胶结构简单，一些大球体的核心细胞在培养过程中缺乏营养，容易发生坏死，从而使筛选结果不可靠。因此，开发结构和功能更加完善的药物筛选平台仍然是必要的。
棱柱形的肝小叶是肝脏的基本结构和功能单位，其中央分布有纵向中央静脉，肝细胞在其中呈放射状排列形成肝板。肝板之间是肝窦，它是一种特殊的毛细血管，与中央静脉一起为肝细胞提供营养。同时，器官芯片作为仿生系统可以在体外模拟不同器官的主要结构和功能，甚至多个器官之间的关系，从而预测人体对药物或药物的反馈。因此，研究者已经构建了几种肝脏芯片来模拟肝脏微循环，细胞坏死也得到了一定程度的缓解。然而，这些芯片大多只是在微通道表面培养细胞或仍将细胞包埋在简单结构的水凝胶中。因此，团队通过仿肝小叶微结构，构建了具有分级结构水凝胶的肝癌芯片用于药物筛选（图1）。
图1 仿肝小叶微结构分级水凝胶的细胞培养、器官芯片构建和药物筛选示意
02 研究进展
东南大学赵远锦教授团队采用模板复制法制备了具有有序微纳结构的分级水凝胶，如图2所示。将含有二氧化硅纳米颗粒的乙醇溶液滴在 PDMS 微阵列上。乙醇蒸发的同时，纳米颗粒在PDMS微阵列上形成紧密堆积的面心立方结构。然后，含有聚乙二醇二丙烯酸酯和甲基丙烯酸明胶水凝胶的预凝胶在毛细作用力下会完全填充到纳米颗粒和微阵列之间的间隙中。在用紫外线光聚合预凝胶后，水凝胶被机械剥离。最后，通过用氢氟酸蚀刻纳米颗粒获得具有有序微纳米结构的分级水凝胶。
图2 仿肝小叶微结构的分级水凝胶的制备和表征
随后，团队将该分级水凝胶用于HepG2细胞的培养。为了验证和突出具有微纳结构的分层水凝胶在3D细胞培养中的优势，团队还将HepG2细胞培养在只有微米结构的水凝胶中，作为对照组进行对比分析，如图3所示。从细胞球尺寸的统计结果可知，微纳结构有益于细胞球的均匀性，而细胞球体的均匀性对药物筛选的重复性和准确性至关重要。
图3 仿肝小叶微结构的分级水凝胶的细胞球统计结果
随后，为了证实分级水凝胶对细胞的长期培养也有积极影响，团队选择具有微米结构的水凝胶和二维细胞培养作为对照组。结果表明，得益于微孔周围有序排列的纳米孔，细胞坏死的情况得到了极大的改善（图4）。
图4 仿肝小叶微结构的分级水凝胶的细胞长期培养结果
最后，团队把器官芯片技术与该分级水凝胶相结合，构建了可同时筛选16个药物浓度的芯片（图5）。结果表明，将有序微纳米结构的分级水凝胶与器官芯片技术相结合构建的肝癌芯片能有效地进行药物筛选。因此，本研究提出的生物启发的分级水凝胶在临床应用中具有巨大潜力，包括在药物筛选和相关的医疗领域。
图5 仿肝小叶微结构的分级水凝胶在肝癌芯片中药物筛选的结果
03 未来展望
赵远锦教授团队利用模板复制法研制用于构建肝癌芯片的具有有序微纳分级结构的水凝胶。所制备的分级水凝胶不仅可以精确控制细胞球体的大小，而且可以实现细胞球体的长期培养。通过将该水凝胶集成到多通道浓度梯度芯片中，可以构建功能性肝癌芯片，实现具有良好重复性和高精度的高通量药物筛选。这种分级水凝胶系统及其构建的肝癌芯片是药物筛选的理想平台，在个性化医疗领域具有巨大的应用潜力。
04 作者简介
赵远锦，东南大学/南京鼓楼医院教授，博导。他的研究方向包括仿生材料、微流控、器官芯片等。作为通讯作者在Science Robotics、Science Advances、Nature Protocol、PNAS、Advanced Materials等国际知名期刊发表研究性论文200余篇，总引用量超过1.3万次，申请专利120余项。获得中国化学会青年化学家奖、中国化学会杰出青年科学家奖、英国皇家化学会成员（fellow）等。
《Research》是中国科协与美国科学促进会于2018年共同创办的定位为国际化、高影响力、世界一流水平、综合性、大型OA科技期刊，是美国《Science》自1880年创刊以来第一本合作期刊。主要发表先进能源、先进制造、先进材料、人工智能、环境科学、柔性电子、健康科学、信息科学、微纳科技、量子信息、空间科学，11个热点交叉领域突破性原创研究成果。主编(中国)为中科院院士黄维，主编(国际)为美国明尼苏达大学麦克凯特杰出教授崔天宏。第二届编委会由许宁生、高松、黄如、李兰娟、饶子和、俞书宏、崔铁军等国内外50余位院士在内的170位编委组成。已被CAS、CNKI、CSCD、DOAJ、EI、SCIE、INSPEC、PMC、Scopus、SAO/NASA Astrophysics Data System数据库收录。投稿学术水平不低于Science Advance, 成果在多个领域产生影响力，读者较多。
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