当高龄遇上卵巢储备功能减退,干细胞移植能提高不孕女性生育力

认识卵巢储备功能减退(DOR)

卵巢储备功能减退(DOR)是指女性由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高 。

可能的危险因素主要有：年龄、遗传因素、医源性因素、自身免疫因素、感染因素、环境因素、社会心理因素等。

DOR患者可能有以下一种或多种临床表现：

1.生育力减低：主要表现为不孕、受孕困难、易早期流产、反复流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等。在DOR初期，仍然存在自然排卵，但患者每月妊娠概率由正常女性的20%~25%下降为5%~10%，而且容易发生自然流产和胎儿染色体畸变。

2.月经紊乱：DOR通常有规律的月经，但也可表现为各种月经紊乱，包括月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少等。

3.性激素缺乏或波动的相关症状：表现程度不一，与更年期症状类似，但一般较轻或不明显。

在女性不孕因素中约占10%，而40岁以上的女性DOR发生率约50%。DOR患者仍维持正常的月经周期，但卵巢对促排卵药物反应低，助孕结局相对差。卵巢储备功能减退近年来在生殖门诊越来越常见，在试管婴儿助孕的女性中比例也越来越高。

卵巢储备功能减退DOR的诊断

根据2022年《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。

①AMH：AMH＜1.1ng/ml提示DOR

②AFC：两侧卵巢AFC＜5-7枚，提示DOR

③基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH≥10 IU/L提示DOR

在月经第2-4天抽外周血对基础FSH进行检测，DOR时E2水平短暂性升高。基础E2＞80pg/ml(293.8pmol/L)者妊娠率较低；但E2水平容易受到卵巢囊肿、基础药物等的影响，波动性大，需注意鉴别。

④年龄：建议35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的患者，需要积极进行卵巢储备功能评估检测。

为什么会出现卵巢储备功能减退？

一般女性一生只有400~500个卵泡能够发育成熟并排卵，每次月经周期都会损耗1个优势卵泡，随着女性年龄的增长，卵巢内卵泡数量越来越少，直到绝经后卵巢萎缩。

女性正常排卵，体内的卵泡必须经过“卵原细胞→始基卵泡→初级卵泡→次级卵泡→成熟卵泡”的华丽变身。

如果把这个变身比喻为中学校运会1500米长跑，那么，卵原细胞就是该学校的所有学生；始基卵泡，就是初始参赛队员，而初级卵泡、次级卵泡则分别定义为可坚持跑到500米、1000米的队员，成熟卵泡则可定义为冠军。

在这场赛跑中，若参赛队员（始基卵泡）或到达500米的队员（初级卵泡）太少，就是比较严重的DOR；若到达1000米位置的队员（次级卵泡）少于5～7个，可判为DOR开始啦；当然，无任何队员跑到终点（无排卵），或队员跑到终点后倒下（质量差），也可认为是DOR。

为何年老会导致DOR？

现有研究认为，卵原细胞的数量在娘胎时就已经决定了，数目有限。然而，女性青春期之后的每一个月经周期，都会有一部分卵原细胞参加卵泡成熟长跑、一去不复返，由此决定了女性的一生中，终有一天队员会跑完了，卵原细胞会被耗竭，即卵巢功能减退迟早会发生。

另外，卵原细胞能否成为始基卵泡，始基卵泡能否进一步发育为成熟卵泡，还取决于女性全身状况以及卵巢微环境。全身状况和卵巢微环境均健康的女性，其体内的绝大部分卵原细胞都能被动员加入长跑比赛，而且每轮比赛都有冠军产生，这一类女性的生殖力良好。而全身状况或卵巢微环境差的女性，卵泡成熟的每个阶段都有可能出问题，或卵原细胞不能参赛，或参赛后无法跑到终点。

卵巢储备功能减退的整体趋势是不可逆，解决生育需求，就是在与时间赛跑，我们既要抓住自然怀孕的可能，又不能耽误选择辅助生育的时机，应该积极采取措施进行调理。

卵巢储备功能减退(DOR)的治疗方法

现代医学最常用的方法，是激素替代治疗，即给病人补充雌激素（E2）、促排卵药等。然而，尽管DOR患者逐年上升，但疗效并无显著提升。

在中国，针对DOR还有特色中医疗法。然而，中医疗法在实施过程中，因每个医生的疗法很不一致，且都是小样本研究 ，很难科学评估疗效。据报道，针灸治疗后的妊娠率为 26%～45%，活产率则无统计数据（估计<20%）。

目前常用的治疗 DOR的各种手段， 患者的治愈率（活产率）在 20%以内，也就是说，尚有80%的DOR 患者无法满足生育愿望。

干细胞治疗DOR的临床研究

间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节及抗炎、抗凋亡、促进伤口愈合及组织修复、神经保护和神经营养、促血管生成等功能。动物实验发现，MSCs升高DOR模型小鼠性激素水平，显著改善卵巢储备功能、提高生育能力。几个小样本临床研究表明，MSCs治疗可有效提高DOR患者的生殖能力，有望发展为DOR的新型疗法。

案例1：

2018年的一项临床研究，POF患者纳入标准为18～39岁、闭经持续时间>1年、1～2次FSH≥40U/L,HRT方案Premarin(0.625mg/d,25d）联合Provera(10mg/d，每月10d）治疗2年后经临床观察，均无成熟卵泡或未孕（排除染色体核型异常、男方因素，既往手术史或其他相关病理），将符合条件的16名患者随机分为两组：一组（n=6,2例患者取消UC-MSC移植方案）接受UC-MSC移植加HRT(UC-MSC组），另一组（n=8）接受UC-MSC联合胶原移植加HRT（胶原/UC-MSC组）。

方法：UC-MSCs移植是将5×106个UC-MSCs在阴道超声引导下单侧卵巢局部注入。胶原/UC-MSCs组是将UC-MSCs生长于胶原蛋白支架上，然后同UC-MSCs组进行移植。

结果：

与UC-MSC组比较，胶原/UC-MSCs更有效激活POF患者卵泡生长至排卵前阶段，且有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流量、E2水平和卵泡发育。

案例2：

Gabr等人对30名卵巢早衰（POF）患者用G-CSF刺激后，从脊椎吸出60ml骨髓， 并在GMP条件下分离间充质干细胞（MSC）。将分离的MSC注入一侧卵巢。

在注射4周后，有26例患者（86.7％）表现出血清 FSH水平下降以及雌激素和AMH水平升高，并且这种变化在整个48周的随访期间一直保持。18名患者（60％）排卵，卵子大小在12-20毫米之间。有一名患者自发妊娠，而三名患者接受了IVF周期治疗。这项研究表明自体MSC可以改善DOR患者的病情。

以上研究结果显示，干细胞治疗可在一定程度上改善卵巢功能，有望成为DOR、POI、围绝经期综合征、反复辅助生殖失败患者新的治疗方法。但目前迫切需要开展规范的临床试验和多中心合作，以明确MSCs治疗DOR的适应症、禁忌症、给药方式、剂量、治疗周期，以及合适的细胞类型，客观、真实、完整地评估其有效性和安全性，为更多DOR患者带来治愈的希望。

参考资料

1、卵巢储备功能减退临床诊治专家共识-摘要 生殖医学杂志2022年4月

2、江苏省人医生殖中心  覃莲菊 卵巢功能减退？干细胞或许能帮您！