来源：医学界血液频道，文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
探寻CAR-T产品高价格背后的真相，剖析CAR-T治疗在华落地的应用挑战！
前言：2021年6月22日，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。2021年9月1日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批。至此，我国已有2款CAR-T产品获批上市。
近年来，随着免疫治疗领域取得空前发展，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）创新疗法在血液肿瘤治疗中备受医患关注。基于CAR-T治疗在国内外研究中取得的疗效突破和安全性数据，CAR-T产品的商业化生产一直被寄予厚望。然而，“理想很丰满，现实很骨感”。自2017年CAR-T产品商业化并逐渐走向市场，如何推动CAR-T产品的可及性和可支付性成为亟待解决的难题。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个商业化CAR-T产品用于治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。这一获批，意味着CAR-T治疗格局的形成，也为那些曾因疾病进展而“走投无路”的患者，伸出了一根救命稻草。然而，在诺华公司首次公布了单次治疗定价后，社会对于产品价格的舆论便将其推向风口浪尖——此次企业将CAR-T疗法单次治疗费用定价为47.5万美元[1]，远超出了绝大部分患者的经济承受能力。不仅是诺华公司，此前全球获批的5款CAR-T产品定价均在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。相比之下，曾被媒体披露称，将以120万元/袋的零售价进入中国市场的首个CAR-T产品，其价格实则仅为国外CAR-T治疗单价的30%-50%。表1 FDA及中国国家药品监督管理局批准CAR-T产品价格一览（数据来源：东吴证券研报）
推荐阅读：中国首个细胞疗法定价公布，它凭什么卖120万一针？
即使被身处绝境的患者视为救命稻草，创新药走向市场化后始终具有其“商品属性”。针对处于市场发展阶段的CAR-T产品，其定价根据其临床价值、研发和生产成本及经济效益等多方面因素进行综合考量。2013年，英国的国家医疗服务体系（NHS）首先引入价值定价机制（VBP），药品定价反映对患者和医护人员以及社会的价值，具体体现在与参比药品相比增加的健康收益（包括未满足的疾病需求、药物创新程度和广泛的社会效益）[2]。基于国外已公布的CAR-T细胞治疗疗效数据，相比于传统治疗7%-9%的完全缓解率（CRR）和5.9-6.3个月的中位总生存期（OS）[3-4]，近半数R/R LBCL患者通过CAR-T治疗获得治愈/长期生存机会[5]。CAR-T作为突破性创新疗法，为特定肿瘤二、三线对传统治疗束手无策的患者带来从生命濒临终结到可能长期无病生存的治愈希望。生命无价，CAR-T治疗为血液肿瘤患者带来的疗效革新，便注定了其作为商品的内在价值。CAR-T产品高度个性化的属性决定了其高昂生产成本和治疗费用，监管部门对这类细胞产品的特殊审批复杂，质控及监测也是生产流程中的重中之重。CAR-T产品制备流程繁琐，对于经历多线治疗的患者，其血液中淋巴细胞数量往往较为有限。在有限的生产原料中制备符合生产标准并具有一致性的终产品，毫无疑问，这首先对产品的生产工艺环节提出了高要求。
图1 CAR-T治疗流程图（来源：https://www.jwtherapeutics.com/）有别于传统药物治疗，CAR-T治疗的顺利施行有赖于临床医疗机构的规范化全程管理与企业之间高质量生产和全流程把控的通力协作。从患者筛选评估、到进行细胞单采、运输、回输，期间对于患者的处理和监测，以及治疗后的长期随访，每一个环节都离不开全程管理团队的专业把控与默契配合。作为生产企业，不仅需要对CAR-T产品质量进行把关，同时还要对认证系统、跟踪系统、质量体系和CAR-T服务团队进行严格把控，建立全流程解决方案为患者的顺利治疗保驾护航。因此，在CAR-T产品生产及应用过程中也不可避免地增添了人力成本。目前，CAR-T治疗适应症所针对的患者群体基数小，市场需求相对较小，正常情况下药物管线研发难以通过后续的市场销售收回成本。基于CAR-T治疗所针对疾病领域的特殊性，为了促进创新药物在专病领域的发展，鼓励药品研发，通过医疗水平进步从根本上降低产品生产成本，国内外CAR-T产品的上市价格往往也受到政策保护。与其他国家类似，出于对研发企业知识产权和劳动成果的认可，鼓励企业研发创新药物和先进疗法的目的，我国对1类新药制定了完善的价格保护和市场保护策略。
根据2020年10月17日通过的第四次修改的《专利法》，《专利法实施细则（征求意见稿）》第八十五条之七规定：“专利权人请求给予药品专利期限补偿的，应当自药品上市许可申请获得批准之日起3个月内向国务院专利行政部门提出药品专利期限补偿请求。”作为国家鼓励创新举措之一，药品专利保护期补偿制度旨在保障创新药企业在专利期限内获得合理的经济回报，促使企业持续投入药品研发，实现良性循环。
2015年3月《中共中央国务院关于深化体制机制改革加快实施创新驱动发展战略的若干意见》中指出，鼓励采用首购、订购等非招标采购方式，以及政府购买服务等方式予以支持，促进创新产品的研发和规模化应用。目前，细胞免疫治疗尚处在早期商业化阶段，不同于其他可量产的传统药物，CAR-T病毒载体的工艺尚存在量产技术局限，而符合资质的供应商也屈指可数，因而使得CAR-T产品的成本优化仍处于发展瓶颈。从更长远角度来看，如何降低生产成本不应仅关注人力及生产成本，改变CAR-T未来的应用格局更应以技术创新为驱动，通过生产技术的发展来提高药品产量，最终实现成本削减。这也是政府机构往往对突破性药物发展初期阶段贯彻扶持政策的主要原因。
提升CAR-T产品的可及性，让更多适用患者受益，有赖于多方携手，共同助力。从支付方式的角度来看，尽管患者是CAR-T产品最大受益者，但实际支付方还包括医疗保险支付方及医疗机构等。对此，我们可在CAR-T已获上市的国家推行医疗支付措施中，或可有迹可循。▌ 通过国民医疗保险体系覆盖CAR-T疗法的部分费用是日本现行策略，也是业界最为关注的支付方式之一。▌ 英国支付策略与众不同。在英国，负责审批药物或先进治疗是否能纳入国民医疗保险体系的是英国国家健康与临床卓越研究所（NICE），该所于2018年批准了部分CAR-T疗法在英国NHS中应用[6]。但考虑到CAR-T疗法的应用范围并不广泛，且单次治疗的费用非常昂贵，NICE选择让特别设立的英格兰抗癌药物基金来支付CAR-T疗法的费用[7]。无独有偶，这种特别设立的、专门支付昂贵药物费用的基金体系在我国香港地区也已设立多年，且运营效果良好。在昂贵药物和先进治疗得到普及的今天，建立类似的基金体系也可以有效减轻患者的医疗费用负担。▌ 其他值得期待的创新支付方式，通过按疗效付费、特殊保险等形式来分担患者的自付费用。按疗效付费，即先让患者接受治疗，当患者在一定时期内达到预先设定的疗效终点（例如在治疗后某一时间点时，患者仍维持疾病缓解）时，支付方再支付费用，否则药企返还部分药品费用。根据疗效付费的支付方式对于患者、药企、医疗机构及支付方而言，是一种风险共担的形式。这一方式既有利于为患者及支付方提供更好的保障，也减轻了患者的支付压力，同时为新药进入医疗市场开启了破冰之路。但由于我国根据疗效进行医保控费的模型尚未健全，这一支付方式的应用前景仍有待深入探索。特殊保险则类似于目前针对新兴抗肿瘤药物的“药物险”，符合条件的患者参保后，可享受一定程度的治疗费用折扣，折扣部分则由保险公司或某些基金会承担等。
基于各个国家及地区对于CAR-T产品定价及支付方式进行的探索与尝试，我们期待通过对CAR-T治疗的定价及支付方式的不断优化以提高患者的可及性，真正拉开中国细胞免疫治疗的序幕。日前，我国地方政府所主导的补充性“普惠医疗保险”亦有意向纳入CAR-T等先进疗法，此类补充性医疗保险或将在CAR-T疗法的“费用减负”中发挥一定作用。
与此同时，我国已有2款CAR-T产品获批上市，为此，各企业也正在积极着手与多方合作，以期通过医保谈判及患者援助计划、创新支付模式和商业保险等创新支付形式，来减轻患者支付压力，最终携手让这种“治愈”新手段能够真正惠及大众，不仅成为患者“用得到”的治疗，更要成为患者“用得起”的治疗，让更多受疾病所累，徘徊在生命边缘的患者，切实享受到这一或将改写疾病结局的治疗方式带来的极具价值的一波红利。参考文献：[1]Fierce Pharma.At$475,000,is Novartis'Kymriah a bargain—or another example of skyrocketing prices?[2]DANZON P M.Affordability challenges to value-based pric⁃ing:mass diseases,orphan diseases,and cures[J]Value in health,2018,21(3):252-257.[3]Sarkozy Clémentine,Sehn LH,et al.Ann Lymphoma 2019;3:10.[4]Crump M,et al.Blood.2017;130(16):1800-1808.[5]https://www.yescartahcp.com/large-b-cell-lymphoma/effiffifficacy.[6]NHS England.Cancer Drugs Fund—CAR-T Therapy.https://www.england.nhs.uk/cancer/cdf/car-t-therapy/.[7]MDEdge.England green-lights coverage of one CAR T-cell therapy.https://www.mdedge.com/hematology-oncology/article/174192/business-medicine/england-green-lights-coverage-one-car-t-cell.精准医疗引领健康未来想知道更多，扫码关注公众号 你若喜欢，别忘了点个在看哦