癌症相关数据库专题-CheckMate

免疫检查点（Immune Checkpoint）相继荣登CNS等国际顶级学术期刊封面后，无论是基础研究还是临床试验，全球都掀起了肿瘤免疫治疗的热潮，几大医药巨头也毫无疑问地相中了这课新生的摇钱树，总部位于美国纽约的 百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS） 就是今天主题——肿瘤 CheckMate 的始作俑者。

免疫检查点疗法

免疫系统持续处于容忍正常组织（即“自身”）和攻击外来物质间的微妙平衡状态。 免疫耐受源于免疫细胞亚群或其他组织常驻细胞分泌的抑制性细胞因子。 免疫检查点是配对的受体-配体分子，具有抑制免疫应答的相互作用。 这些检查点在免疫激活后，作为减少炎症的自然抑制反馈环路发挥作用，从而避免正常组织的附带受累。 在过去的二十年中，科学研究表明，肿瘤可以利用免疫检查点，通过异常表达通常与抑制性免疫受体相互作用的配体，来保护“自己”免受免疫功能的消除。

第一个被发现和鉴别出的免疫检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），首先显示出了与癌症治疗密切关系。在动物模型中，阻断CTLA-4的抗体可以介导已建立的肿瘤的消退。这一观察结果直接使临床开始检测癌症患者中的CTLA-4单克隆抗体。CTLA-4阻断疗法的主要限制是基于免疫的毒性作用的高速率。接受抗CTLA-4治疗的患者发生的许多不良反应——如皮疹，结肠炎，甲状腺炎和肝炎等，都类似于自身免疫性疾病，并与检查点封锁的作用机制一致。

许多前临床期的研究都证实了这一假设，2011年，FDA批准了第一个免疫检查点阻滞剂——依普美单抗"Ipilimumab"（百时美施贵宝），用于晚期黑色素瘤。除了促进共刺激因子的识别之外，靶向CTLA-4的抗体还能够清除体内肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）。由于肿瘤微环境中的Treg细胞能够抑制肿瘤抗原特异性T细胞免疫反应，而且其表面表达大量的CTLA-4蛋白，因此这一靶向抗体的刺激能够有效激活肿瘤微环境中的T细胞免疫反应，从而提高机体对肿瘤细胞的清除能力。

并肩作战

虽然在临床应用中取得了明显的治疗效果，但事实上大部分癌症患者对免疫检查点阻断剂都没有阳性反应，或者由于副作用的存在而不得不停止使用。对于Ipilimumab来说，它的临床治疗阳性反应率仅有15%。如今在数十个免疫检查点分子中，下一个直击临床的免疫检查点是包括程序性死亡分子1（PD-1）——是一种在活化的肿瘤特异性CD4阳性细胞和CD8阳性T淋巴细胞上表达的抑制性受体，并且它的主要配体PD-L1 也在许多类型的癌症中表达。

与调节全身T淋巴细胞免疫的早期活化的CTLA-4不同，PD-1检查点仅调节细胞毒性T淋巴细胞CTL迁移到肿瘤中的活性。 PD-L1配体的表达具有选择性，不在正常的炎性组织组织中过表达。这使得阻断PD-1途径药物的生物学效应，毒性比抗CTLA-4低得多。

同仇敌忾，与子同袍

免疫检查点阻断剂在癌症治疗中依然存在很大局限性，上文提到与CTLA-4单抗阻断相比，抗PD-1/PD-L1药物有更大的优越性，但针对PD-1-PD-L1信号的相关药物阳性比例很少超过40%，如何才能进一步扩大免疫检查点阻断剂的广谱性，使之成为对大多数癌症患者均适用的治疗选项，是亟待解决的问题。

抗PD-1药物纳武单抗“Nivolumab”（百时美施贵宝）的小型首次试验的结果非常成功。在接下来的临床试验中，相当大部分的顽固性黑色素瘤，肾癌和肺癌也观察到了肿瘤消退。 以前被认为是非免疫原性（不能引起免疫排斥反应）的肺癌证明对抗PD-1有反应。这一发现立即改变了PD-1应用的愿景，研究人员在许多癌症类型中开展了多种抗PD-1和抗PD-L1药物的临床试验。 自2014年年初首次批准抗PD-1单克隆抗体用于晚期黑色素瘤以来，截止已有6种不同的药物进入各种适应症的临床实践。

因此，一个围绕Nivolumab为焦点，面向泛癌症（Pan-Cancer）的多中心大样本前瞻性系列临床研究（Series Clinical Trials）在野心勃勃的BMS支持下，声势浩大的拉开了序幕，代号CheckMate！！！

这个以“将军“为code的庞大计划，目前已经开展了75项临床试验，探究纳武单抗作为多种不同癌症适应症的一线或二线用药，包括非小细胞肺癌，霍奇金淋巴瘤和皮肤癌；肾，膀胱，头颈部癌；以及具有称为微卫星不稳定性（MSI）的高突变负担遗传标记的肿瘤。 NIH ClinicalTrials.gov hyperlink: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=checkmate&spons=%22Bristol-Myers+Squibb%22&spons_ex=Y （阅读原文）

阶段性结果与展望

生物标志物是提炼任何药物的风险-益处概况的重要临床工具。若假设缺乏PD-L1配体表达的肿瘤不能通过PD-1途径抑制抗肿瘤免疫，则PD-1阻断在PD-L1阴性肿瘤中是无关紧要的。针对这一思路，研究者开发了免疫组织化学（IHC）检测方法来检测预处理肿瘤活组织检查中的PD-L1蛋白表达。 初步结果显示，通过标准放射学评估测量，预处理肿瘤PD-L1表达与抗PD-1治疗完全或部分反应的可能性之间，具有非常显著的相关性。尽管PD-L1表达可能在由突变的信号传导途径或染色体不稳定性驱动的情况下硬连接到癌细胞中，但它更容易反映肿瘤对感染来自抗肿瘤T淋巴细胞威胁的动态适应性反应。这种称为“适应性阻力”的检测反映了由活化的T淋巴细胞产生的某些细胞因子诱导肿瘤细胞上的PD-L1表达。因此，肿瘤活检可及时提供PD-L1表达的情况。然而，在一些癌症类型中，如非小细胞肺癌，膀胱癌和黑素瘤，PD-L1-IHC已经鉴定出具有较高治疗反应可能性的患者。

肿瘤免疫学与肿瘤遗传学研究交点之间的一个里程碑在2017年发生。FDA批准了抗PD-1治疗用于所有具有遗传标记物MSI的实体瘤。已经广泛用于结肠癌的肿瘤MSI测试可以鉴定出大约40％的具有治疗反应可能性的任何癌症类型。这是FDA历史上第一个“肿瘤诊断”的批准。具有高突变负担的肿瘤（MSI高或错配修复缺陷）对抗PD-1治疗有特异的反应，这可能因为DNA突变编码的新蛋白质对免疫系统而言，是外来的物质，因此引起强大的抗肿瘤反应性。关于其他标志物的进一步研究，如病毒相关癌症中发现的病毒肿瘤蛋白、代谢和微生物因素，可能会加深目前对基础癌症免疫学的了解，并进一步改善抗PD-1治疗策略。

截止2017年底，6种不同的抗PD-1或抗PD-L1药物正在临床上使用，超过20种药物正在进行临床检测。4种不同商业性PD-L1-IHC检测在治疗决策中有所分歧，随着联合治疗方案的发展，可能会变得更加复杂。 数百个临床试验正在同时探索抗PD-1和抗PD-L1与实验性免疫调节剂的组合，如其他检查点的单克隆抗体，癌症疫苗，表观遗传药物和代谢药物，以及手术、放射治疗和化学疗法（化疗和激酶抑制剂）。 通过实验室模型预测，协同治疗组合将比单一疗法更有效。 此外，抗PD-1药物在癌症的早期阶段进行检测，作为辅助治疗，新辅助治疗治疗或两者都有诱人的初步成果。基于抗PD-1能够重新激活免疫反应，可以控制或消除一些患者的晚期恶性肿瘤，有效和持久地治疗癌症是免疫检查点治疗的最终目标。

部分内容节选自知乎专栏：JAMA——癌症免疫检查点疗法

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参考文献：

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