研发火热的Trk抑制剂：对不同癌种实现“异病同治”

2020年上半年，国内多家医药企业获批Trk抑制剂的临床研究。让2018年曾经被媒体热炒的“抗癌神药”Trk抑制剂再次吸引了科学界和投资界的眼球。那么，NTRK基因和癌症的关系究竟如何？Trk小分子抑制剂有什么特点？为何可以实现不分瘤种的肿瘤治疗？以及国内外的Trk抑制剂研制情况如何？本文将做一简要概述。

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原肌球蛋白受体激酶（Trk）是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK 1、NTRK2 和NTRK3 基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在正常生理条件下，Trk蛋白是神经生长因子（NGF，一类神经营养因子）的高亲和力受体。在器官形成过程中，Trk蛋白在神经元组织中表达，它们在中枢和外周神经系统发育中起关键作用。神经营养因子与其同源受体的结合引发Trk同型二聚体的形成及其酪氨酸残基的磷酸化，随后触发TRK激酶活化，其通过下游PI3K、RAS/Raf/MEK/ERK和磷脂酶C-γ信号转导途径，诱导细胞增殖、分化、凋亡和其他神经元及其他类型细胞的存活。

当染色体变异（主要是结构重排和表达的改变），NTRK 基因与无关基因融合产生突变时，导致嵌合型Trk蛋白的高表达，致使Trk激酶下游信号通路调控失常，不再受到神经生长因子配体的调节和控制，该通路的过度激活可导致癌症产生。这种染色体易位导致的基因融合是肿瘤发生的直接原因，而且它并不局限于某些类型的细胞或组织，可发生在身体的任何部位。

2017年5月，《NatMed》杂志发表文章，一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行二代基因测序检测，同时收集这些患者的临床信息，其中NTRK1 融合10例，非小细胞肺癌占0.13%，且均为肺腺癌，融合伙伴P2RY8和VANGL2 各1例；结直肠癌占0.31%，融合伙伴均为LMNA；胆囊癌占0.41%，融合伙伴为LMNA；黑色素瘤占0.57%，融合伙伴DDR2 和GON4L各1例；软组织肿瘤占0.23%，融合伙伴为LMNA，原发灶未明肿瘤1例，融合伙伴为IRF2BP2 。NTRK3 融合13例，结直肠癌占0.10%，融合伙伴为ETV6 ；胰腺癌占0.41%，融合伙伴均为ETV6 ；甲状腺癌占1.77%，融合伙伴均为ETV6 ；涎腺肿瘤占4.81%，融合伙伴均为ETV6 ；胶质瘤占0.19%，融合伙伴为ZNF710 。

图1：Trk蛋白结构及基因融合机制

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目前，FDA已经批准两款不分组织，不分瘤种的小分子Trk抑制剂，分别是Loxo/拜耳于2018年11月28日获批的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名“Vitrakvi”）和罗氏/Ignyta于2019年8月16日获批的恩曲替尼（Entrectinib，商品名“Rozlytrek”）。

拉罗替尼于2018年11月26日获得FDA的上市批准，2019年7月25日获EMA批准上市，是首个全球范围内获批上市的针对NTRK 基因融合晚期实体瘤的小分子药物。该款药物于2018年被国内媒体宣传为“抗癌神药”，而被大众广泛了解。

2020年6月，拉罗替尼的最新临床数据在美国临床肿瘤学学会（ASCO）2020线上学术会议上发布，最新分析证实拉罗替尼在成人NTRK 基因融合癌症的高反应率和持久应答，以及持续改善成人和儿童患者生活质量。截至2019年7月15日更新的数据显示，在116例跨17种肿瘤类型的NTRK 基因融合癌症成人患者中，客观缓解率（ORR）为71%（95%CI 62-79），完全缓解率为10%。脑转移患者（n=14）中，ORR为71%（95%CI 42-92），其中10例患者为部分缓解。在17.4个月的中位随访期间，治疗的中位持续缓解时间为35.2个月（95%CI 21.6–不可估计[NE]）。在14.6个月的中位随访期间，中位无进展生存期为25.8个月（95%CI 15.2–NE），87%的患者在12个月时存活。

图2：NTRK  融合在成人和小儿肿瘤中的分布

恩曲替尼是罗氏/Ignyta合作开发的口服Trk、ROS1和ALK蛋白强效抑制剂，对携带NTRK1/2/3 、ROS1或ALK 融合基因突变的晚期或转移性肿瘤患者具有快速持久的疗效，且可以通过血脑屏障。恩曲替尼于2019年4月向FDA提交了NDA申请，并于2019年8月获批上市，该品种也于2019年6月获得日本厚生劳动省批准上市，适应症为“用于转移性ROS1阳性NSCLC患者和治疗NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及儿童患者”。

随着拉罗替尼在临床的使用，约20%以上的癌症患者已出现NTRK 融合基因突变，如带有LMNA-NTRK1融合基因的结直肠癌者出现了G595R突变，在带有ETV6-NTRK3 融合基因的纤维瘤癌都出现了G623R突变等，这些突变导致拉罗替尼等药物失效。目前，Trk抑制剂出现耐药的问题仍然是个持续的挑战，第二代Trk抑制剂有望解决耐药性问题。

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当前，除拉罗替尼和恩曲替尼获批上市外，全球小分子化药已有至少40多个候选进入到临床开发阶段。其中，selitrectinib（开发公司为Lilly& Bayer AG）、repotrectinib（开发公司为TurningPoint Therapeutics Inc & PatheonInc & Syneos Health Inc）已进入临床II期，相对值得关注。

拉罗替尼、恩曲替尼在2019年向NMPA递交了新药的IND申请，目前两者均处于临床I期。苏州韬略的TL118成为国内首家进入临床研究的Trk抑制剂，临床主要拟用于NTRK 融合基因实体瘤的治疗。葆元生物从日本第一三共制药获得了DS-6051（AB-106，已进入临床II期）的全球开发权，于国内企业而言，进展较快。成都先导的HG030片为国内首家获准临床研究的第二代Trk小分子抑制剂，临床拟用于治疗NTRK 或ROS1基因融合的实体瘤患者。除上述品种外，进入临床I期的品种还有贝达药业的BPI-28592、诺诚健华的ICP-723、正大天晴的TQB3558。绿叶制药的LPM4870108片（LY01018）提交了国内临床试验申请。

表1：国内Trk抑制剂申报情况

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在精准治疗时代，随着二代测序技术的不断更新以及在临床实践中的优化，越来越多的少见突变被发现，如NTRK 融合在异病同治中得到很好的运用，使更多的患者得到合适的个体化治疗。拉罗替尼、恩曲替尼等基于生物标志物而非肿瘤位置进行区分的广谱抗肿瘤药物的涌现，是"精准疗法"指导抗癌药物的研发的经典案例。目前国内NTRK 靶向治疗药物研究仍处于急需力量阶段，特别是数个第二代Trk抑制剂有望解决一代耐药性的问题，未来值得期待。

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