2016~2018年间临床试验失败原因分析结果显示

和之前三年相比（Nat.Rev. Drug Discov. 15, 817–818; 2016），主要原因几乎没有改变：79％（vs76％）归因于安全性或有效性；1％（vs3％）是由于操作或技术缺陷造成的；13％（vs15％）是战略调整的结果；7％（vs6％）是出于商业原因（DrugsToday 53, 117–158: 2017; DrugsToday 54, 137–167: 2018; DrugsToday 55, 131–160: 2019）。

就新药批准数量来看，2018年毫无疑问是制药行业的丰收年。不仅美国FDA破纪录的批准了59种新药，EMA（欧洲药品管理局）也建议批准了42种新活性物质/新分子实体。那么，这究竟是昙花一现的繁荣幻象，还是制药行业未来持续蓬勃发展趋势的注脚？

对于这个问题，本文利用来自CMR International的数据做出了直观的解答。CMR International是一个由创新型生物制药公司组成的联盟，宗旨是监测和比较成员公司研发表现的同比变化。该联盟由近30家大、中、小型药企组成，80％的全球研发支出前20家生物制药公司涵盖在其中。此外，文章还进一步分析了重点研发领域和新药发明企业的数据，以进一步阐明研发趋势的变化。

来自CMR International的最新数据表明，研发后期的成功率——从III期到上市——已经从十年初的1/2增长至当前阶段（2015-2017）的约2/3。（图1a）

图1| 临床研发趋势。

a|分别按I,II 和III期阶段测算的新活性物质/新分子实体（定义为以前未在人类中用于治疗的化学，生物，生物技术或放射性物质，且仅可作为'处方使用-用于治愈，缓解，治疗，预防或体内诊断人类疾病）获批上市的概率。同时显示了从II期到III期的概率。资料来源：CMRR＆D表现评估，采用进展决策方法（PDM），评估活性物质从特定年份范围（如2015-2017）内某一临床研究阶段离开的发展状况，并将后续的状态分为“进展”或“终止”（仍处在该临床研究阶段的活性物质排除），随后可用这些值来计算分阶段活性物质获批上市概率。分析只包括新药项目，并且特定时间段各临床阶段的项目数量（n）>100。

b| 新药立项研发趋势。资料来源：CMR，2009- 2017年企业产品线中研发早期（临床前，I期和II期）和研发后期（III期和提交上市申请）新活性物质数量的变化。

c| 针对罕见和非罕见病的新活性物质的研发后期成功率。资料来源：CMRR＆D表现评估，应用PDM，期间成功率（III期到提交上市申请，提交上市申请到获批），不包括适应症的扩展；n >90为非罕见疾病，n =11~49为罕见疾病。

与此同时，II期成功率仍保持相对稳定，只有约1/4的项目成功进入III期。虽然有人认为，考虑到后期临床试验的规模和费用更高，Ⅱ期的提前失败反而带来成本效益（新药开发成本相对III期减少），但II期的低成功率导致将研究中的新药成功推向市场的机会从当前水平掉到不足1/6（图1a）。最后，从立项到成功开展I期的概率也稳定在不到10％的水平（图1a）。

2016~2018年间临床试验失败原因分析结果显示：

和之前三年相比（Nat.Rev. Drug Discov. 15, 817–818; 2016），主要原因几乎没有改变：79％（vs76％）归因于安全性或有效性；1％（vs3％）是由于操作或技术缺陷造成的；13％（vs15％）是战略调整的结果；7％（vs6％）是出于商业原因（DrugsToday 53, 117–158: 2017; DrugsToday 54, 137–167: 2018; DrugsToday 55, 131–160: 2019）。

21世纪初兴起了一种抵消损耗的研发模式——“射门得球”方法——核心是推动更多的项目进入研发线。数据表明，制药公司现在对新药研发立项更谨慎，近十年处于研发早期的项目数量急剧下降（图1b）。其中一些下降可归因于行业内的整合，特别是类似辉瑞与惠氏，默克公司与先灵葆雅这类大规模合并发生后的十年初。然而，似乎有理由认为：药企也在充分的发挥其公共事务服务热情，努力围绕所选品牌产品建立“卓越中心”，确立竞争优势，甚至连最大的制药公司也在加强对特定治疗领域的关注。此外，药企还纷纷开始采取差异化生产策略，如AstraZeneca施行‘5Rs’以确保在推进到后期的临床研究时，这些候选药物的药理活性与预期的一致（Nat.Rev. Drug Discov. 17,167–181; 2018）。

近段时间以来，处于研发后期的候选药物数量逐步增多。不过，2015-2017年的下滑（图1b）可能意味着，在研发早期对候选药物采取更有针对性和战略性的方法所带来结果，将影响整个研发产品线；也可能意味着，我们现在将能看到所期待的研发后期成功率的提高。

治疗领域的选择也会影响成功率：

心血管和神经系统疾病是2010-2017期间成功率最低的领域之一（图2），并且可能是这些资产在几家药企研发产线中被边缘化的原因之一。

图2| 从2010年至2017年，按治疗领域划分各期研发成功率。资料来源：CMRR＆D表现评估，采用PDM方法，计算阶段成功率。仅包括新活性物质的项目。

另一个可能影响研发成功率的治疗领域考量是药企研发线中针对“孤儿适应症”或“罕见病”的药物数量的增长，这也是肿瘤治疗领域日益细分后的重要趋势。

来自CMR2018全球临床研发表现评估项目的数据显示，罕见病研究现在占所有II期和III期试验总和的近四分之一。在过去十年中，针对罕见病的药物后期研发成功率的改进情况落后于非罕见疾病，但差距正在缩小（图1c）。可能的因素包括患者宣传组织提高疾病意识的共同努力，患者登记制的发展，以及额外的监管支持机制。

美国自1983年发布第一个孤儿药资格认定以来，批准用于罕见病的新药数量迅速增长。2018年，FDA批准的新药中有破纪录的34个（58％）被认定为孤儿药设计。值得注意的是，这34个新药中有27个来自较小的公司。临床规模缩小以及与罕见疾病治疗相关更专业的商业化方法吸引了大量新兴生物制药公司的投资，它们可更加有效的与该领域的大公司竞争。

图3| 由大型药企提交的FDA新药批准的百分比。数据包括按2017年医药收入排名的前20家公司。资料来源：FDA和CortellisCompetitive Intelligence。

实际上，近年来由大型药企提交，通过监管部门审查的新药数量总体是下降（图3）的。更详细地了解这些新药的发明者，我们可以更深入地了解是否正见证着小公司在新药开发中起引领作用；或者，他们是否通过与大型药企建立新型伙伴关系，以便能承担更大的责任。进一步，新药研发主体构成的此类变化在未来会对研发成功率产生何种影响，也是非常值得观察研究的。