10文聚焦肠脑轴：神经免疫/遗传基础/阿尔茨海默病 | 热心肠日报
今天是第2444期日报。
了解肠-脑相互作用障碍中的神经免疫互动（综述）
Gut[IF:31.793]
① 肠-脑相互作用障碍（DGBI，肠易激综合征和功能性消化不良）患者肠粘膜中存在免疫细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）的浸润和激活；② 免疫细胞和肠上皮细胞释放的痛觉介质（组胺、血清素、蛋白酶等）增加，激活敏感的神经元，导致内脏超敏反应和患者的腹痛等症状；③ 心理压力、食物成分、肠道菌群和屏障功能受损都可能导致免疫激活；④ 目前仅少数免疫靶向治疗可用，多学科合作有望发现针对DGBI中神经-免疫互动的新的精准治疗方法。
Understanding neuroimmune interactions in disorders of gut–brain interaction: from functional to immune-mediated disorders
01-19, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320633
【主编评语】功能性胃肠疾病（GI）最近被重新命名为肠-脑相互作用障碍（DGBI），指的是在没有结构异常的情况下出现的腹部症状，如肠易激综合征和功能性消化不良。过去二十年的研究表明免疫细胞的异常激活影响DGBI的发生。近日，Gut发表综述文章，讨论了DGBI中免疫细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）的激活在免疫-神经相互作用中扮演的角色及其对DGBI病理生理学的影响，并概括了导致免疫细胞激活的原因和靶向免疫细胞的治疗方法的研究进展及前景。（@芥末）
山东大学JAMA子刊：从遗传的角度，审视胃肠道和精神疾病中的肠脑轴
JAMA Psychiatry[IF:25.911]
① 利用大规模全基因组关联分析评估4种胃肠道疾病和6种精神障碍间共享的病因，并确定共享的基因组位点、基因和通路；② 24对性状中22对存在广泛的遗传相关和重叠，在19对性状对中识别出83个多效性和24个共定位位点；③ 共识别出158个多效性基因，在多种肠脑轴相关表型和组织中高度富集，主要参与细胞粘附及免疫细胞分化等功能；④ 几个已确定的多效位点也与肠道菌群共享因果变异，并通过孟德尔随机化分析进一步说明了8个成对性状的垂直多效性。
Role of the Gut-Brain Axis in the Shared Genetic Etiology Between Gastrointestinal Tract Diseases and Psychiatric Disorders - A Genome-Wide Pleiotropic Analysis
02-08, doi: 10.1001/jamapsychiatry.2022.4974
【主编评语】多项研究发现胃肠道疾病与精神障碍的共病和关联很可能受到肠脑轴的调控，但相关联系仍需进一步探究。近日，山东大学袁中尚及团队在JAMA Psychiatry发表最新研究，利用大规模的全基因组关联分析了4种胃肠道疾病（炎症性肠病、肠易激综合征、消化性溃疡病和胃食管反流病）和6种精神障碍（精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁障碍、注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍和神经性厌食症）间共享的病因，发现胃肠道疾病和精神障碍之间的多效性位点广泛分布于整个基因组。总之，该研究进一步支持了肠脑轴作为胃肠道疾病和精神障碍的共同遗传基础，为未来制定更加有效的干预策略提供了新参考，值得关注。（@九卿臣）
一文读懂肠菌与阿尔茨海默病有何关联？（综述）
Molecular Neurodegeneration[IF:18.879]
① 肠菌及代谢物可调节外周免疫和中枢炎症，对AD产生病理学影响，基于人群及动物模型相关研究，总结了肠菌在AD发病机制中的作用；② 用抗生素或无菌条件处理淀粉样变性小鼠，其淀粉样变性和小胶质细胞活化减少；③ 血脑屏障、迷走神经及β淀粉样蛋白的抗微生物特性等肠菌与AD间的介质仍需关注；④ 动物及人群实验表明益生菌、益生元、粪菌移植及微生物组修饰药物等策略可缓解AD；⑤ 未来仍需进一步探究饮食、睡眠及运动等如何介导肠菌影响AD进展。
The gut microbiome in Alzheimer’s disease: what we know and what remains to be explored
02-01, doi: 10.1186/s13024-023-00595-7
【主编评语】阿尔茨海默病（AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。多项研究发现肠道菌群及代谢产物可能在AD疾病的发生和发展中扮演重要角色。近日， 美国西北大学范伯格医学院研究人员及团队在Molecular Neurodegeneration发表最新研究，论述了在AD患者和小鼠模型中发现的与病理生理学相关的肠道菌群改变的证据，提出了通过益生菌、益生元、粪菌移植等干预策略或可缓解AD进展，以及未来围绕肠道菌群缓解AD的相关方向和展望。（@九卿臣）
深圳先进院：动态网络模型助力研究阿尔茨海默病的肠道菌群干预
Gut Microbes[IF:9.434]
① 基于AD小鼠（出生1、2、3、6和9个月）的肠道微生物（GM），采用图论法构建了一套用于解析肠菌干预窗口期和推测肠菌干预靶点的动态网络模型；② 在AD发展过程中GM网络节点和链接多且复杂，拓扑特征逐渐从无标度变为随机网络，通过计算模拟和鲁棒性评估确定中枢菌是肠菌干预的潜在候选菌；③ 对GM网络稳定性及脆弱性评估，确定出生后第三个月为GM干预AD小鼠最佳窗口期；④ AD小鼠喹啉酸合成功能富集，Lachnospiraceae UCG-001为GM干预关键菌。
Dynamic network modeling of gut microbiota during Alzheimer’s disease progression in mice
02-01, doi: 10.1080/19490976.2023.2172672
【主编评语】多项研究发现，肠道菌群和多种神经退行性疾病间密切相关，但是，肠道菌群是个复杂的微生态系统，除了组成和丰度的变化，如何进一步解析肠道细菌之间的复杂相互作用，探索不同健康状态下肠道菌群互作关系的变化，并推导可用于肠道菌群调控的枢纽细菌，值得深入研究。近日，深圳先进院陈宇及团队在Gut Microbes发表最新研究，基于阿尔茨海默病（AD）小鼠的肠道菌群，采用图论的方法构建了一套用于解析肠道菌群干预窗口期和推测肠道菌群干预靶点的动态复杂网络算法模型。利用肠道菌群及其功能分析，推断了对AD小鼠进行肠道菌群干预的窗口期和候选靶细菌。总之，该研究构建了一种基于肠道菌群数据的动态复杂网络评估模型，值得关注和推广。（@九卿臣）
国内团队：来自肠道的β淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的罪魁祸首之一
Gut Microbes[IF:9.434]
① 小鼠肠道中表达β淀粉样蛋白（Aβ）相关通路基因，肠道中Aβ水平较高；② 肠道中Aβ42含量最高，其含量随老龄化进程在野生和APP/PS1（淀粉样前体蛋白/早老素1 ）突变鼠中增多；③ 12月龄APP/PS1小鼠肠道菌群显著改变，促炎菌增多，肠通透性增加；④ 3月龄小鼠接受12月龄APP/PS1小鼠粪菌移植，会导致其BACE1和Aβ42水平上调；⑤ Aβ42通过血液循环从肠道进入大脑；⑥ 接受12月龄APP/PS1小鼠粪菌移植的小鼠出现类AD神经炎症，胶质细胞有Aβ42累积。
Gut-derived β-amyloid: Likely a centerpiece of the gut–brain axis contributing to Alzheimer’s pathogenesis
01-22, doi: 10.1080/19490976.2023.2167172
【主编评语】阿尔茨海默病（AD)是一种神经退行性疾病，约占老年痴呆的60-70%，主要表现为认知能力和记忆能力进行性丧失，目前没有有效治疗方法，主要原因在于对该病的病理机制仍不是很清楚。AD的主要分子特征是患者大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元内神经原纤维缠结的形成。但是中枢神经中Aβ的真正来源尚存在争议。近期国内浙江大学第一附属医院章京课题组在Gut Microbes上发表其在该领域的最新研究成果。他们发现肠源的Aβ是AD中枢神经Aβ的重要来源，是肠脑轴参与调控AD发生的关键物质。（@Zhonghua）
吉林大学：多组学揭示五味子多糖缓解大鼠阿尔茨海默病的机制
International Journal of Biological Macromolecules[IF:8.025]
① 五味子粗多糖（SCP）及其纯化多糖（SCP-2）干预改善Aβ25-35脑注射诱导的阿尔茨海默病（AD）大鼠的空间学习记忆能力；② SCP和SCP2干预显著降低了AD大鼠血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平，抑制小胶质细胞活化，保护海马神经元形态与肠道屏障完整性，发挥抗炎作用；③ SCP2干预显著调节19 种内源性代谢物，并减轻AD大鼠的代谢紊乱；④ SCP和SCP2可逆转AD大鼠的肠道菌群失调；⑤ SCP2显著增加AD大鼠粪便中短链脂肪酸的含量。
In-depth investigation of the mechanisms of Schisandra chinensis polysaccharide mitigating Alzheimer's disease rat via gut microbiota and feces metabolomics
01-31, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123488
【主编评语】五味子是一种用于治疗阿尔茨海默病（AD）的草药，目前对其纯化的多糖成分SCP2的结构和体外活性进行了研究，然而关于SCP2的体内活性及其治疗AD的潜在机制尚不清楚。近日，吉林大学刘忠英团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表文章，结合宏基因组学和代谢组学全面探究SCP2干预下AD大鼠的菌群和代谢变化，阐明SCP2治疗AD的潜在机制，为肠道菌群在AD发病机制中的作用提供了新见解。（@圆圈儿）
双相情感障碍中的肠脑轴作用机制 （综述）
Molecular Psychiatry[IF:13.437]
① 双相情感障碍（BD）是一种致残性精神疾病，而微生物群-肠-脑（MGB）轴是BD研究的关键点；② MGB轴与宿主神经调节，内分泌功能（神经递质的合成，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活），免疫反应，及肠-脑炎症相关；③ 饮食干预，益生元，益生菌，粪菌移植等手段有助于BD的改善；④ 解析BD患者的肠道菌群，有助于发现新疗法以及更好地改善患者症状；⑤ 阐明肠道菌群与BD患者之间的药理学相互作用，可为新的治疗靶点或具有更好耐受性的药物提供帮助。
Microbiota–gut–brain axis mechanisms in the complex network of bipolar disorders: potential clinical implications and translational opportunities
01-27, doi: 10.1038/s41380-023-01964-w
【主编评语】双相情感障碍（BD）是一种全球范围内的精神残疾，容易引发情绪不稳定等。但是其背后的复杂机制尚不清楚。最新的研究表明，肠道菌群通过肠脑轴参与BD的发生发展，包括影响神经元调节和内分泌功能，调节机体免疫应答，调控小肠、循环系统和大脑炎症等。本综述欲系统分析背后机制并据此给出相应的干预建议。（@Bingbing）
年轻酗酒者的菌群-肠-脑轴互作模式
EBioMedicine[IF:11.205]
① 纳入71名年龄在18-25岁受试者分析年轻酗酒者（BDs）肠道菌群变化及其与认知的相关性，探究酗酒早期生物标记物；② 酗酒次数与细胞因子IL-6和IL-8更高反应性有关，酒精渴望程度与酒精使用障碍患者血液中较高水平炎症标志物有关；③ 受试者对酒精渴望程度和酗酒与肠道菌群的组成和功能改变有关，菌群改变与TLR4刺激的炎症标志物高反应性相关；④ 酗酒与面部情绪识别能力降低和冲动性提高有关，社会认知缺陷可反过来促进酒精成瘾的发展和维持。
The Microbiome-Gut-Brain axis regulates social cognition & craving in young binge drinkers
02-02, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104442
【主编评语】这是发表在EBioMedicine上的一份工作，作者通过调查年轻酗酒者（18-25岁）的肠道菌群、血液代谢物、神经心理学测试和冲动问卷等来分析与酒精相关的改变微生物特征，社会认知，冲动和渴望之间的潜在联系。有趣的是，他们发现酗酒似乎会造成肠道菌群代谢物易位，从而改变宿主的体内免疫水平导致酗酒的有害影响。同时酗酒与社会认知能力和冲动也密切相关，酗酒也通过改变菌群结构和功能，造成肠内代谢物异常，介导脑肠轴以影响神经活性潜力等。作者在本研究中鉴定出了一系列年轻酗酒者潜在早期微生物组标志物，并确定刺激炎症标志物的改变是肠脑轴通讯的潜在介质之一。（@Johnson）
母牛分枝杆菌或可预防身心创伤相关的糖皮质激素抵抗
Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]
① 慢性附属性移居（CSC）小鼠模型中，反复胃内给予热灭活的母牛分枝杆菌NCTC 11659可防止应激诱导的全身调节性T细胞（Treg）减少、基础和LPS诱导的体外脾细胞活力增加，以及脾脏糖皮质激素（GC）抵抗；② 母牛分枝杆菌通过直接影响骨髓区，防止CSC相关的脾脏GC抵抗，从而抑制新生多形核髓源性抑制细胞中CSC诱导的TLR4上调；③ 而母牛分枝杆菌通过Treg间接介导中性粒细胞中CSC诱导的TLR2上调，以及基础和LPS诱导的体外脾细胞活力增加。
Mycobacterium vaccae protects against glucocorticoid resistance resulting from combined physical and psychosocial trauma in mice
02-02, doi: 10.1016/j.bbi.2023.01.018
【主编评语】压力相关的身体和精神疾病常与调节性T细胞 (Treg) 数量下降及慢性低度炎症有关，而后者由新生中性粒细胞和多形核骨髓源性抑制细胞 (PMN-MDSCs) 中TLR2/4上调及糖皮质激素 (GC)抵抗介导。近日，发表在Brain Behavior and Immunity上的这篇文章，揭示母牛分枝杆菌NCTC 11659口服给药防止应激诱导的炎症加剧的机制。（@圆圈儿）
肠菌代谢物和炎症因子或是肥胖的精神共病中肠-脑轴的重要纽带
American Journal of Clinical Nutrition[IF:8.472]
① 纳入ENGAGE-2试验中接受体重和抑郁综合行为干预（包括饮食干预）的34例肥胖参与者，基线时评估为中度抑郁和轻度焦虑，干预6个月；② 2个月时粪便短链脂肪酸（SCFAs）和血浆TNF-α的变化与6个月时抑郁和焦虑评分的变化呈正相关，血浆IL-1RA的变化则与相关评分呈负相关；③ 动物蛋白、果蔬摄入量等12种饮食标志物与2个月时SCFAs、TNF-α或IL-1RA的变化相关；④ 2个月时动物蛋白等11种饮食标志物的变化与6个月时抑郁或焦虑症状评分的变化相关。
Associations between fecal short-chain fatty acids, plasma inflammatory cytokines, and dietary markers with depression and anxiety: post-hoc analysis of the ENGAGE-2 pilot trial
02-01, doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.01.018
【主编评语】抑郁和焦虑是常见的精神心理疾病，在肥胖患者中非常普遍，但二者的单独或与肥胖的共病机制尚不清楚，也缺乏综合治疗手段。微生物-肠道-脑轴被认为是参与抑郁、焦虑和肥胖的共病，而饮食与肠道菌群直接相关，然而饮食行为的改变与心理健康间的关系尚待研究。美国伊利诺伊大学芝加哥分校研究人员近日在American Journal of Clinical Nutrition发表研究文章，对抑郁症和肥胖的联合护理干预临床试验ENGAGE-2中的数据进行事后分析，发现饮食干预2个月时，肠菌代谢物和血浆炎症因子可用于预测干预6个月时的焦虑和抑郁程度，从而建立了饮食标志物与肥胖个体的焦虑与抑郁间的联系，指出了进行饮食干预同时改善抑郁、焦虑和肥胖的潜力。（@芥末）
感谢本期日报的创作者：阿当，九卿臣，XLyasby，Zhonghua，XC YIN，刘畅，Sunflower
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