今日Science：肠道菌群如何影响神经退行性疾病？ | 热心肠日报
今天是第2417期日报。
Science：肠道菌群调节神经退行性疾病
Science[IF:63.714]
① 构建表达人ApoE异构体——ApoE3（中性）和ApoE4（增加AD风险）的tau蛋白病小鼠模型（称为TE3和TE4）；② 无菌TE4小鼠可抵抗tau介导的神经退行病变；③ 生命早期抗生素（ABX）处理也有保护作用，但与性别和ApoE异构体有关（只对雄性有效，且对TE3鼠作用强、对TE4鼠作用弱）；④ 这些保护作用与星形胶质细胞和小胶质细胞的表型变化有关；⑤ ABX引起的肠道菌群变化导致SCFA减少、外周免疫改变，给无菌TE4小鼠补充SCFA会促进其胶质增生和tau病理。
ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy
01-12, doi: 10.1126/science.add1236
【主编评语】Tau蛋白介导的神经退行性病变是阿尔茨海默病（AD）的一个重要特征。脂蛋白E（ApoE）的异构体种类可强烈影响AD风险，并调节tau介导的神经退行性病变。此外近期研究表明，肠道菌群能以ApoE基因型依赖的方式调控神经炎症。然而，菌群与tau介导的神经退行性病变之间的因果关系，还需要更多证据。Science最新发表的一项研究发现，在tau蛋白介导的神经退行性病变小鼠模型中，操纵肠道菌群（无菌饲养、早期抗生素处理）能以性别和ApoE异构体依赖的方式，减少胶质增生和tau病理，对神经退行性病变起保护作用；而菌群代谢物如短链脂肪酸（SCFA）可能在疾病进展中发挥有害作用。作者认为，肠道菌群可能通过调节大脑的先天免疫反应，影响由tau介导的大脑神经病变；而ApoE异构体种类和性别可能差异性地影响了肠道菌群对抗生素的反应，从而影响抗生素的保护作用。这些发现揭示了菌群、免疫反应和tau介导的神经退行性病变之间的相互关系，靶向ApoE相关肠道菌群或能为防治AD和原发性tau蛋白病提供新思路。（@mildbreeze）
多发性硬化症患者的肠道菌群随疾病活动而变化
Genome Medicine[IF:15.266]
① 比较多发性硬化症患者与健康对照的肠道菌群，发现61种细菌丰度有差异，其中31种在患者中富集；② 血白细胞、CRP及血细胞基因（IL17A、IL6）表达组成的炎症标志物与硬化症相关菌群正相关；③ 未接受治疗患者中细菌菌群更丰富，与血浆细胞因子（IL22、IL17A、IFNβ等）正相关，且其丰度与两年随访期间的复发次数有关；④ 不发病患者中产抗炎代谢物（丁酸盐和尿石素）的普式梭杆菌和泌尿系结石杆菌富集；⑤ 患者病毒多样性及有尾噬菌体丰度更高。
The gut microbiota in multiple sclerosis varies with disease activity
01-05, doi: 10.1186/s13073-022-01148-1
【主编评语】多发性硬化症是一种慢性免疫介导的大脑和脊髓疾病，导致年轻人身体和认知障碍，其发病机制之一可能是由肠道菌群紊乱-脑轴介导的。近日，发表在Genome Medicine上的这篇文章，探索多发性硬化症中肠道菌群特征及其与疾病指标（血浆细胞因子、血细胞基因表达谱和疾病活动）之间的关系，为未来临床菌群疗法提供了依据。（@圆圈儿）
国内团队：肠道菌群或可预测帕金森病？（Meta分析）
NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:8.462]
① 帕金森病（PD）中潜在的促炎菌群、基因和通路的相对丰度明显增加，而潜在的抗炎菌群、基因和通路则明显减少；② 这或导致潜在的抗炎物质（短链脂肪酸）减少，潜在的促炎物质（脂多糖、硫化氢和谷氨酸）增加；③ PD中罗斯氏菌属、栖粪杆菌属、布劳特氏菌属、毛螺菌属和普雷沃氏菌属减少，链球菌, 双歧杆菌属、乳酸杆菌 、艾克曼菌和脱磷孤菌属菌属增加；④ 基于与炎症有关的11个菌属或6个基因，随机森林模型预测PD准确率>80%或>90%。
Inflammatory microbes and genes as potential biomarkers of Parkinson’s disease
2022-12-24, doi: 10.1038/s41522-022-00367-z
【主编评语】帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，带来了沉重的经济和医疗负担。近年来越来越多的证据表明肠道菌群可能影响PD，但PD的确切发病机制仍不清楚。此外，目前对PD的诊断可能不准确且昂贵。中国科学院大学葛源研究员团队针对PD的肠道菌群进行了目前最大规模的Meta分析，包括2269个16S rRNA基因样本和236个鸟枪法宏基因组样本，旨在揭示PD与肠道菌群之间的联系，建立或可预测PD的模型。（@RZN）
帕金森病患者的粪便代谢产物缺陷、肠道炎症和饮食
Clinical and Translational Medicine[IF:8.554]
① 纳入77例帕金森（PD）诊断患者和113例对照，发现PD的结肠转运时间较长与粪便短链脂肪酸缺乏有关，尤其是色氨酸代谢；② 结肠转运迟缓/运动减退、震颤、睡眠障碍和嗅觉障碍都与色氨酸代谢缺陷有关；③ 脉搏加快与苯甲酸和咪唑环化合物（抗真菌）、维生素B3（抗炎）、血清CCL20升高等代谢簇的缺陷有关，而PD的脉搏加快与体位性低血压无关；④ PD的游离糖、麦芽糖、粪钙保护素增加，16%的PD超过了与炎症性肠病兼容的炎症的临界点。
Faecal metabolite deficit, gut inflammation and diet in Parkinson's disease: Integrative analysis indicates inflammatory response syndrome
01-01, doi: 10.1002/ctm2.1152
【主编评语】肠-脑轴广泛参与帕金森病（PD）的病理生理学。Clinical and Translational Medicine近期发表的文章，从饮食/外源性物质摄入、粪便代谢组、肠道炎症、血清细胞因子/趋化因子、临床表型（包括结肠转运时间）等方面对帕金森患者和对照进行分析，发现PD患者的临床表型或与肠道健康所必需的微生物代谢产物的缺乏有关，以及PD患者出现肠道炎症和全身炎症反应等症状。（@章台柳）
肥胖：肠道菌群与进食行为的相互作用
BMC Medicine[IF:11.15]
① 收集63名肥胖或超重女性粪便样本，137名对照，鉴定出四种肠道菌群组与体重无关联，但与进食习惯和行为在不同程度上相关；② 这些群组在转录活动和粪便代谢物生产上起到的功能作用各不相同；③ 无节制进食的肥胖女性的菌群多样性低，只有少数且相互关联性差的物种（如扭链胃球菌和双岐杆菌属某些种），表现出低的转录活性，尤其是参与次级胆汁酸生物合成和神经内分泌信号的基因；④ 同时，这些人群粪便代谢物中有大量的初级胆汁酸及甾醇。
Multi-omics gut microbiome signatures in obese women: role of diet and uncontrolled eating behavior
2022-12-27, doi: 10.1186/s12916-022-02689-3
【主编评语】肥胖与肠道菌群密切相关，但是肠道菌群与进食行为的相关性并不清楚。本文基于肥胖或超重人群样本，利用多组学手段分析了肠道菌群与进食及肥胖的相关性。研究结果显示，特定菌群与进食行为相关。文章为基于肠脑轴的肥胖干预提供参考。（@Bingbing）
Nature子刊：Hedgehog介导的肠道-味觉神经轴控制果蝇的甜味感知
Nature Communications[IF:17.694]
① 果蝇糖摄入会诱导肠道表达并分泌Hedgehog（Hh）进入血液循环；② 中肠分泌的Hh靶向味觉感受器，并形成糖的味觉记忆，从而抑制甜味感、知觉和偏好；③ 中肠Hh抑制甜味神经元中的Hh信号传导，进而抑制苦味和一些气味的嗅觉反应，从而影响整体的食物感知和偏好；④ 生命早期关键窗口期间的糖摄入水平决定了成年肠道Hh的表达和糖感知；⑤ 这是一个自下而上的反馈机制，涉及 “肠道-味觉神经轴”，并调节对食物的感觉和偏好。
Hedgehog-mediated gut-taste neuron axis controls sweet perception in Drosophila
2022-12-19, doi: 10.1038/s41467-022-35527-4
【主编评语】膳食成分影响动物的食物偏好，高糖摄入会抑制甜味感知，但其分子机制尚不清楚。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，揭示了Hedgehog介导的肠道-味觉神经轴控制果蝇的甜味感知新机制。（@圆圈儿）
西湖大学Cell子刊：传递内脏疼痛信息的新机制
Neuron[IF:18.688]
① 脊髓胆囊收缩素（CCK）神经元在幼稚条件下驱动小鼠因不利的局灶性结直肠扩张（fCRD）引起内脏运动反应（VMRs）和厌恶；② 脊髓囊泡谷氨酸转运体3（VGLUT3）神经元调节内脏异常疼痛，其缺失导致结肠炎或脊髓回路去抑制小鼠中低强度fCRD诱发的厌恶丧失；③ 脊髓VGLUT3神经元并不驱动炎症或中枢去抑制条件下敏化的 VMRs；④ 机制上，脊髓VGLUT3神经元投射到外侧臂旁核的内核，其光刺激足以引起结肠炎小鼠产生厌恶感，但不影响VMRs；
Spinal VGLUT3 lineage neurons drive visceral mechanical allodynia but not sensitized visceromotor reflexes
2022-12-29, doi: 10.1016/j.neuron.2022.12.003
【主编评语】内脏疼痛是最常见和最令人讨厌的慢性疼痛形式之一，但对其在脊髓中的传播仍知之甚少。近日，西湖大学马秋福团队在Neuron上发表的这篇文章，发现存在不同的脊髓基质，传递内脏感觉信息的痛感和情感维度。（@圆圈儿）
南开大学：全氟烷基膦酸如何扰乱肠脑轴而导致神经毒性
Environmental Science & Technology[IF:11.357]
① 暴露于10nM的6:6全氟烷基膦酸（PFPiA）28天后，雄性斑马鱼表现出明显的焦虑样行为；② 6:6 PFPiA增加了斑马鱼肠道中革兰氏阴性菌的丰度，导致脂多糖（LPS）水平增加和肠道炎症，LPS进一步经肠脑轴传递到大脑，破坏血脑屏障，刺激大脑的神经炎症，引起脑细胞凋亡和神经损伤；③ 血脑屏障损伤也导致6:6 PFPiA在脑中积累，强烈结合并激活芳烃受体（AhR），直接诱发大脑炎症；④ AhR抑制剂或抗生素处理可显著降低斑马鱼的炎症反应和焦虑样行为。
Novel Insight into the Mechanisms of Neurotoxicity Induced by 6:6 PFPiA through Disturbing the Gut–Brain Axis
01-03, doi: 10.1021/acs.est.2c04765
【主编评语】全氟烷基膦酸（PFPiAs）被广泛用于农药、食品包装、洗涤剂等领域，经常在水生环境和人类血液样本中被检测到。动物研究表明PFPiAs有潜在的神经毒性，但具体机制尚不清楚。南开大学环境科学与工程学院祝凌燕团队近日在Environmental Science & Technology发表研究文章，阐明了PFPiAs暴露通过扰乱肠脑轴引发斑马鱼焦虑样行为的新机制，填补了PEPiAs引起潜在神经毒性的知识空白。（@芥末）
肠-脑互作失调对生活质量的负面影响
Gastroenterology[IF:33.883]
① 纳入来自26个国家的54127名参与者，基于Rome IV诊断问卷评估肠-脑互作失调（DGBI），并基于问卷评估生活质量；② 生活质量随着重合DGBI数量的增加而恶化，相比于仅报告一种DGBI者或无DGBI者，报告两种以上DGBI者的生活质量显著降低；③ 在患有DGBI的参与者中，男性的生活质量高于女性，65岁以上者的生活质量高于65岁以下者；④ 年龄、性别、重合DGBI数量、躯体化、焦虑、抑郁及DGBI相关肠道功能可预测较差的身心生活质量。
Negative Impact of Disorders of Gut-Brain Interaction on Health-related Quality of Life: Results from the Rome Foundation Global Epidemiology Survey
2022-12-21, doi: 10.1053/j.gastro.2022.12.009
【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，在5.4万名参与者中分析了肠-脑互作失调对生活质量的负面影响。（@aluba）
神经调节剂治疗肠-脑互作失调的反安慰剂效应
American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]
① 总结30项随机对照试验（共包含2284名DGBI患者）进行荟萃分析；② 在27项随机对照试验中，安慰剂组与神经调节剂组因不良事件导致退出的总体比例分别为4%及9%；③ 在12项随机对照试验中，安慰剂组与神经调节剂组的不良事件发生率分别为18%及43%；④ 在神经调节剂组，44%的退出及42%的不良事件可归因于反安慰剂效应；⑤ 亚组分析显示，性别、用药类型、偏移风险、DGBI类型均可影响退出率。
Examining the Nocebo Effect in Trials of Neuromodulators for Use in Disorders of Gut-Brain Interaction
2022-12-22, doi: 10.14309/ajg.0000000000002108
【主编评语】反安慰剂效应可影响临床试验中的不良反应发生率及受试者退出。神经调节剂通常被用于治疗肠-脑互作失调（DGBI），但对这类药物的依从性通常被副作用（头痛、口干、疲劳、排便习惯改变等）所限制。American Journal of Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了30项随机对照试验（共包含2284名DGBI患者）的数据，在接受神经调节剂治疗的患者中，约44%的因不良事件导致退出、约42%的不良事件可归因于反安慰剂效应。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，阿当，章台柳，aluba
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