16页综述讲透：降胆固醇，肠菌如何相助？ | 热心肠日报

今天是第2275期日报。

如何利用肠菌降胆固醇？（综述）

Trends in Microbiology[IF:18.23]

① 短链脂肪酸和次级胆汁酸可以通过调节胆固醇代谢来降低胆固醇水平；② 微生物胆盐水解酶可以通过加速胆固醇向胆汁酸的转化，提高胆固醇清除率；③ 来自人体肠道的未培养细菌可以将胆固醇转化为粪固醇；④ 在临床研究中，乳杆菌属和双歧杆菌属的益生菌能降低胆固醇水平；⑤ 多个候选下一代益生菌，如Akk菌、Christensenella minuta、普氏栖粪杆菌，以及某些拟杆菌属、梭菌属和真杆菌属物种，已在人体或动物研究中被证明可以降低胆固醇水平。

Gut microbiome-mediated mechanisms for reducing cholesterol levels: implications for ameliorating cardiovascular disease
08-22, doi: 10.1016/j.tim.2022.08.003

【主编评语】胆固醇水平异常升高是心血管疾病的一个关键危险因素。Trends in Microbiology最新发表的这篇综述文章，介绍了肠道菌群在降低胆固醇水平方面的有益作用的相关研究进展，包括肠道菌群降胆固醇的多种潜在机制，乳杆菌和双歧杆菌益生菌在临床研究中的降胆固醇作用，以及其他有益肠菌（下一代益生菌）用于降低胆固醇的潜力，对于开发预防和治疗心血管疾病的肠道菌群相关干预方法，特别是益生菌和下一代益生菌，具有参考意义。（@mildbreeze）

Nature子刊：哪些肠道细菌可与胆固醇互作？

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 借助生物正交标记排序序列光谱法和流式细胞荧光分选，鉴定出自于拟杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属和副拟杆菌属的细菌参与胆固醇代谢；② 胆固醇代谢与胆汁酸样和磺基转移酶样活性有关，发现BT_0416是多形拟杆菌中负责将胆固醇转化为胆固醇-3-硫酸盐的酶；③ 无菌小鼠定植缺乏Bt_0416酶的多形拟杆菌，其肠道菌群不能产生胆固醇硫酸盐；④ 在拟杆菌中发现一种胆固醇反应型硫转移酶，表明膳食依赖机制改变了微生物特异性胆固醇代谢。

Characterization of interactions of dietary cholesterol with the murine and human gut microbiome
08-18, doi: 10.1038/s41564-022-01195-9

【主编评语】适量的胆固醇可帮助机体在肝脏中产生胆汁、维生素D和激素，而过量摄入饱和脂肪和反式脂肪会导致肝脏过度产生胆固醇沉积在血管壁上，增加心脑血管疾病的风险。先前研究发现，肠道菌群与宿主胆固醇代谢有关，但负责与膳食胆固醇互作的肠道细菌有哪些，仍需要深入探究。近日，康奈尔大学研究人员在Nature Microbiology发表最新研究，借助生物正交标记排序序列光谱法和流式细胞荧光分选，首次鉴定出与胆固醇互作并产生重要分子的肠道细菌（如拟杆菌属、双歧杆菌属、肠球菌属和副拟杆菌属的特定物种），也鉴定到BT_0416是多形拟杆菌中负责将胆固醇转化为胆固醇-3-硫酸盐的重要酶。总之，研究为使用特定物种调节胆固醇或其他相关脂质的水平提供了新指导。（@九卿臣）

Nature子刊：磺化胆固醇等甾体类代谢物的肠菌生物合成途径

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 多形拟杆菌（Bt）能在体内外将胆固醇磺化为（Ch-S）；② 从Bt中鉴定出一个含磺基转移酶（SULT）的基因簇（BT0413–BT0416，其中BT0416是SULT）；③ 该基因簇广泛存在于拟杆菌中，且在人肠道菌群中普遍富含，并介导对代谢物的磺化作用；④ BT0416有底物偏好，选择性地磺化含平面A/B环系统的甾体代谢物；⑤ 肠菌产生的Ch-S能在体外抑制白细胞迁移，定植含BtSULT的Bt能在小鼠体内抑制T细胞迁移，且IBD患者菌群中BtSULT基因簇的多个基因丰度降低。

A biosynthetic pathway for the selective sulfonation of steroidal metabolites by human gut bacteria
08-18, doi: 10.1038/s41564-022-01176-y

【主编评语】Nature Microbiology近期发表的这项研究，在肠道菌群中鉴定出一个磺化甾体类代谢物（如胆固醇）的生物合成途径。该通路可能参与调控免疫细胞迁移，且其丰度与炎症性肠病（IBD）相关。（@mildbreeze）

Cell 子刊：F. rodentium重塑视黄酸-嗜酸性粒细胞-INFγ回路，调控肠上皮稳态

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 对无菌和不同菌群组成小鼠的十二指肠上皮细胞（IECs）进行单细胞RNA测序，发现特定微生物通过增加上皮更新率、隐窝增殖和主要组织相容性复合体II表达，从而改变肠上皮稳态；② 菌群分析揭示Faecalibaculum rodentium是参与该调控的关键物种；③ F. rodentium抑制视黄酸产生酶Adh1、Aldh1a1和Rdh7的肠细胞表达，降低维持肠道嗜酸性粒细胞数量所需的视黄酸信号；④ 嗜酸性粒细胞抑制上皮内淋巴细胞介导的INFγ产生，从而调节上皮细胞的功能。

Faecalibaculum rodentium remodels retinoic acid signaling to govern eosinophil-dependent intestinal epithelial homeostasis
08-18, doi: 10.1016/j.chom.2022.07.015

【主编评语】肠上皮在感知、整合饮食和微生物信号方面发挥着关键作用，然而肠道菌群和肠上皮细胞 （IECs）间的相互作用如何调节近端小肠（尤其是十二指肠）的宿主生理机能，目前的研究尚不清楚。近日发表在Cell Host & Microbe的这篇文章，通过对无菌 (GF) 和不同常规菌群组成的小鼠十二指肠IECs进行单细胞 RNA 测序和菌群分析，发现Faecalibaculum rodentium通过重塑视黄酸-嗜酸性粒细胞-INFγ依赖性回路，从而调节十二指的肠上皮稳态。（@圆圈儿）

有益真菌——白色念珠菌在宿主肠道互利共生（观点）

Trends in Immunology[IF:19.709]

① 定植于肠道的真菌对宿主具有独特的保护作用，主要包括调控宿主系统性免疫，以及保护宿主免受侵袭性感染；② 白色念珠菌定植小鼠后，可防止抗原性无关病原体感染、异常的肠道炎症和损伤，并通过影响系统性免疫，从而促进社会行为的改变；③ 白色念珠菌肠道定植过程中，其细胞壁成分、其他抗原性决定因子以及宿主细胞溶菌素的动态表达，对激发其免疫原性、优化宿主共生关系至关重要。

Friendly fungi: symbiosis with commensal Candida albicans
08-09, doi: 10.1016/j.it.2022.07.003

【主编评语】粘膜组织如肠道广泛定植着适应宿主环境的微生物，其中多形态的白色念珠菌是主要的研究对象。近日发表在Trends in Immunology的观点认为，定植在人体肠道中的真菌如白色念珠菌，需要依赖其共生状态的真菌免疫原性，从而发挥对宿主局部和系统性的保护作用。深入研究维持这种免疫共生作用的分子、细胞机制，有助于调控宿主免疫、优化其宿主保护作用，从而免受病原体感染。（@圆圈儿）

郑州大学第一附属医院：肠道菌群可用于膜性肾病的无创性诊断

Advanced Science[IF:17.521]

① 从中国多个医疗中心收集来自膜性肾病（MN）患者和健康者的粪便样本，通过16S rRNA测序比较二者的肠道菌群差异；② MN患者肠道菌群多样性和丰富度显著低于健康者；③ 基于7个差异OTU建立的随机森林模型可准确区分MN患者和健康个体以及MN的不同疾病状态；④ 药物处理并不显著改变MN患者肠道菌群组成，并且不同MN疾病状态下的肠道菌群结构保持稳定；⑤ 大鼠实验显示，使用抗生素清除肠道菌群后无法建立MN大鼠模型，且粪菌移植对MN表型影响较小。

Gut Microbiome Analysis Can Be Used as a Noninvasive Diagnostic Tool and Plays an Essential Role in the Onset of Membranous Nephropathy
08-17, doi: 10.1002/advs.202201581

【主编评语】膜性肾病（MN）又称膜性肾小球肾炎，是肾病综合征的常见病因。尽管有基于M型磷脂酶A2受体（PLA2R）和1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）的诊断试验，但其敏感性和特异性不够高，需要肾活检来确认诊断。并且MN的预后不乐观，6–25%的MN患者即使在一系列治疗后仍无法实现临床缓解，而获得缓解的患者复发率仍高达40%以上。因此，迫切需要新的、有效的MN早期诊断和治疗方法。肠道菌群与多种疾病的发生有关，如糖尿病、系统性红斑狼疮和甲亢等。来自郑州大学第一附属医院的赵占正和尚进等人发表在Advanced Science上的一项研究比较了MN患者和健康者的肠道菌群组成差异，发现利用肠道菌群分析可用于无创性诊断MN，且MN的发生取决于自然肠道菌群的存在。这些发现可用于提供预防和诊断MN的新靶点。（@EADGBE）

线粒体活性通过肠道菌群调控非酒精脂肪肝进展

Hepatology[IF:17.298]

① 线粒体复合体I抑制子，甲基化调控J蛋白缺失（MCJ-KO）小鼠NASH模型中肠肝损伤均显著减轻；② MCJ-KO NASH小鼠肠道菌群多样性低于野生型NASH模型，其中多尔氏菌和颤螺菌增加；③ 将MCJ-KO小鼠盲肠菌群移植（CMT）给无菌NASH小鼠可显著其改善肝肠损伤，缓解NASH进展；④ MCJ缺失促进肠道NAD+合成和Sirt1表达，上调SCF，增加脂肪酸β氧化，该效应可通过CMT获得；⑤ 多尔氏属与肠道NAD和Sirt1正相关，临床数据支持瘦型NAFLD患者多尔氏菌减少。

Enhanced mitochondrial activity reshapes a gut microbiota profile that delays NASH progression
08-03, doi: 10.1002/hep.32705

【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。流行病学研究显示，NAFLD的全球患病率约为25%，是影响人类健康的重要疾病之一。有报道显示，线粒体功能紊乱、氧化胁迫和肠道菌群异常均可能通过影响肠肝轴而促进NASH的进展，但是其具体的机制尚不明确。近期一篇发表在国际肝脏学著名期刊Hepatology的研究，通过利用线粒体复合物I抑制子，甲基化调控J蛋白（MCJ）缺失小鼠建立高脂饮食诱导的NASH模型，发现增强线粒体活性，可以有效延迟高脂饮食导致的NASH的发生和发展，其潜在的分子机制是线粒体活性的的增强，促进了肠道菌群的重塑，通过肠肝轴促进NAD+上调，增加对机体有益的短链脂肪酸，延缓NASH的进展。这些研究结果为NASH中线粒体和肠道菌群的协同作用提供了重要的证据。（@Zhonghua）

屎肠球菌SF68通过精氨酸脱亚胺酶抑制先天性免疫应答

Gut Microbes[IF:9.434]

① 在肠道上皮细胞中，屎肠球菌SF68的裂解液可逆地抑制NF-κB及JNK信号通路的活化，并抑制其对细菌及其它TLR配体的应答；② 上述抑制作用为菌种特异性的，鸟肠球菌、鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌等其它肠球菌属的菌种无上述抑制作用；③ 鉴定出主要发挥抑制作用的为屎肠球菌SF68产生的精氨酸脱亚胺酶（ADI），由arcA基因编码；④ 将屎肠球菌SF68的arcA基因在鸟肠球菌中表达，能够使后者也具有抑制肠道上皮细胞的NF-κB信号通路的能力。

A virulence factor as a therapeutic: the probiotic Enterococcus faecium SF68 arginine deiminase inhibits innate immune signaling pathways
08-03, doi: 10.1080/19490976.2022.2106105

【主编评语】在动物实验及临床试验中，屎肠球菌SF68可缓解肠道炎症。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现屎肠球菌SF68可通过产生精氨酸脱亚胺酶，抑制肠道上皮细胞的NF-κB及JNK信号通路活化。（@aluba）

维生素B2促进健康个体肠道菌群产生丁酸

Antioxidants and Redox Signaling[IF:7.468]

① 一项随机安慰剂对照试验共纳入105名受试者，分为安慰剂组（36人）和补充核黄素组（50mg/d 36人，100mg/d 33人）；② 两种剂量的核黄素均未影响包括柔嫩梭菌在内的肠道主要菌群的丰度，但两组粪便中丁酸产量有所增加；③ 补充核黄素未影响肠道菌群多样性，但增强了细菌网络的复杂性和稳定性；④ 相比安慰剂组，核黄素组粪便和血浆中的核黄素含量增加；⑤ 口服葡萄糖耐量试验显示100mg/d补充核黄素，血浆胰岛素和GLP-1有增加的趋势。

Riboflavin supplementation promotes butyrate production in the absence of gross compositional changes in the gut microbiota
08-09, doi: 10.1089/ars.2022.0033

【主编评语】膳食补充剂，如维生素等，通过直接针对宿主生理或通过肠道菌群调节间接促进健康。核黄素，也称为维生素B2，是多种细胞因子所必需的，并且在维持人类健康方面具有重要作用。在动物实验中模型显示，核黄素具有抗炎和抗氧化作用，可以改善肠道炎症性疾病。发表在Antioxidants and Redox Signaling上的一项研究评估了补充核黄素对健康个体的效果，发现在肠道菌群组成没有显著变化的情况下，口服补充核黄素可促进丁酸的产生，表明其可能是人类肠道代谢功能障碍的一种治疗方法，值得在代谢功能障碍队列中进行进一步的研究。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，一只赵崽儿呀，Zzz，7个小矮人和狼外婆，WK红叶，aluba

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