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罕见癌引关注:2篇高分文聚焦肠道出口的癌症 | 热心肠日报

热心肠小伙伴们 热心肠研究院 2022-08-31

今天是第2210期日报。

一文读懂肛门癌及其治疗(综述)

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 肛门癌(CAC)发病率每年上升2.7%,应筛查高危人群,≥35岁的HIV患者均可进行筛查,PET/CT等方法可用于CAC分期;② 乳头瘤病毒(HPV)感染是CAC发生的主要危险因素,HPV多价疫苗对预防CAC有重要意义;③ 免疫治疗对部分进展期和转移性CAC患者有效,同步放化疗为患者器官保存奠定基础,需考虑放化疗可能导致的长期毒性,及其所需的支持性和预防性护理;④ CAC的研究进展也有助于其他HPV相关恶性肿瘤的研究。

Anal Cancer: Emerging Standards in a Rare Rare Disease
06-01, doi: 10.1200/JCO.21.02566

【主编评语】肛门癌被认为是一种罕见疾病,但近年来其发病率逐年升高。Journal of Clinical Oncology近期发表的综述,探讨了肛门癌的概况、筛查和治疗等方面的现状。(@mildbreeze)

NEJM:治疗肛门高度鳞状上皮内病变可有效预防肛门癌

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 4459名感染HIV的肛门高级别鳞状上皮内病变(HSIL)患者随机1:1分组,治疗组接受消融、切除或局部药物治疗至HSIL消失,主动监测组不进行HSIL治疗,所有患者至少每6个月接受肛门镜检查;② 总体中位随访时间为25.8个月,治疗组及主动监测组分别有9名及21名患者发展为肛门癌,治疗组的肛门癌进展率显著低于主动监测组(173/10万人年 vs. 402/10万人年);③ 48个月后,治疗组的肛门癌累积发生率低于主动监测组(0.9% vs. 1.8%)。

Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer
06-16, doi: 10.1056/NEJMoa2201048

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果,在4459名感染HIV的肛门高级别鳞状上皮内病变患者中发现,相比于仅进行主动监测(至少每半年一次肛门镜检查),接受消融、切除或药物治疗可显著降低肛门癌的风险。(@aluba)

阻断IL-10,结直肠癌肝转移治疗潜在新策略

Gut[IF:23.059]

① 收集38名CRLM患者的肿瘤切片进行培养;② IL-10中和抗体(αIL-10)可增加T细胞介导的癌细胞死亡,升高CD8+ T细胞(无耗竭相关转录变化)的比例,上调巨噬细胞的HLA-DR表达;③ 阻断MHC-I或MHC-II可逆转αIL-10的抗肿瘤作用,提示抗原呈递细胞的重要作用;④ αIL-10可恢复髓系细胞对CAR-T细胞增殖及细胞毒性的抑制;⑤ αIL-10可增加癌胚抗原(CEA)特异性CAR-T细胞的活化及其介导的细胞毒性,IL-10受体阻断抗体预处理可增强CAR-T细胞的功能。

Blockade of interleukin 10 potentiates antitumour immune function in human colorectal cancer liver metastases
06-15, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325808

【主编评语】Gut上发表的一项最新研究结果,在结直肠癌肝转移(CRLM)患者的肿瘤体外培养中,使用IL-10中和抗体处理可增强抗肿瘤免疫应答,并增强CAR-T细胞的增殖、活化剂细胞毒性,这一过程依赖于抗原呈递细胞的参与。(@aluba)

Science子刊:结肠癌免疫治疗新靶点:IL-25-ILC2

Science Immunology[IF:17.727]

① IL-25表达高的结直肠癌(CRC)患者生存期缩短;② Apc突变驱动CRC小鼠模型中,IL-25激活表达IL-25R的2型固有免疫淋巴细胞(ILC2),促进ILC2在肿瘤组织中的浸润;③ ILC2分泌IL-4和IL-13作用于单核样髓源性抑制细胞(M-MDSC),抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫,创造适合肿瘤生长的免疫微环境,从而促进CRC发生;④ 敲除IL-25基因或抗体阻断IL-25-ILC2激活通路可减少肿瘤组织内ILC2和M-MDSC,增强抗肿瘤免疫活性,抑制CRC发生发展。

An innate IL-25–ILC2–MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation–driven intestinal tumorigenesis
06-03, doi: 10.1126/sciimmunol.abn0175

【主编评语】结肠癌(CRC)是目前第二大类癌症,严重影响人类的健康。免疫治疗在很多癌症中均取得了不错的效果,然而在CRC治疗方面却显得力不从心。究其原因,是因为肠道免疫环境相对复杂,人们对其了解尚不够深刻所致。2型固有免疫淋巴细胞(ILC2)是机体屏障组织中主要的先天免疫细胞类型,在粘液屏障中主要由IL-25和IL-33激活,其中IL-25是由肠道tuft细胞表达,应对蠕虫感染的关键因子。目前对于组织特异性微环境,特别是肿瘤微环境对IL-25-ILC2的影响尚不清楚。近期一篇发表在Science子刊,Science Immuology上的研究工作,探究了肿瘤微环境与IL-25-ILC2之间的关系,发现CRC中高表达IL-25会降低患者的生存率,其组织学显示其肿瘤组织中ILC2数量增加,改变了肿瘤中的免疫微环境。用抗体抑制IL-25-ILC2激活通路可以改善肿瘤中的免疫微环境,增强干扰素表达,抑制肿瘤的生长。这一成果揭示了IL-25-ILC2在肿瘤发生中的作用,为CRC的免疫治疗提供了新靶点。(@Zhonghua)

Nature子刊:PI3K抑制剂或可治疗结肠癌

Nature Communications[IF:14.919]

① RNF43 p.R117fs和G659fs是结直肠癌(CRC)中的常见突变,其中RNF43 G659fs以不依赖于Wnt信号的方式促进CRC发生;② 药物筛选发现PI3K抑制剂可以显著抑制RNF43 G659fs突变细胞增殖,而RNF43 G659fs突变细胞中PI3K通路显著上调;③ 机制研究显示,RNF43 G659fs突变蛋白与PI3K调节亚基p85互作,促进其泛素化降解,从而激活PI3K/AKT通路;④ RNF43 G659fs突变的CRC中干扰素应答相关基因表达显著下降。

RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition
06-08, doi: 10.1038/s41467-022-30794-7

【主编评语】结肠癌(CRC)不仅是导致死亡第二高的癌症,也是目前世界上确诊数第三高的癌症。尽管近年来临床治疗CRC的方法不断取得进步,但是实际改善效果并不特别显著,因此CRC病理机制和临床疗法仍需不断深入探究。CRC的一个重要的方面是尽管目前已经发现很多与CRC相关的基因突变,但这些突变究竟在CRC中发挥何种作用,能否基于这些突变开展治疗仍尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊,Nature Communications上的研究,深入探究了WNT信号通路重要的额负调控因子,环指泛素E3连接酶43(RNF43)截断突变在CRC发生中的作用。结果显示RNF43 p.G659fs通过不依赖于WNT通路的方式促进CRC的发生,RNF43_p.G659f可以促进PI3K/AKT通路的活化,PI3K抑制剂可以有效缓解该基因突变导致的CRC的发生。这一研究为基于基因突变的CRC发生的机制,以及潜在的新型治疗方法的开发提供了重要的科学依据。(@Zhonghua)

Science子刊:ATR介导的CD47及PD-L1上调促进放疗后的结直肠癌免疫逃逸

Science Immunology[IF:17.727]

① 辐照后的结直肠癌细胞利用ATR介导的DNA修复信号通路,上调CD47及PD-L1,以抑制抗原呈递细胞的吞噬,从而限制TAA的交叉呈递及先天性免疫激活;② 在多种人实体肿瘤中观察到放疗后的CD47及PD-L1上调;③ 放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可驱动有效的TAA交叉呈递,促进TAA特异性CD8+ T细胞激活及效应T细胞功能性活化,增加T细胞的克隆多样性;④ 在3种结直肠癌小鼠模型中,放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可促进辐照处及远位肿瘤的完全应答,并延长生存期。

ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer
06-10, doi: 10.1126/sciimmunol.abl9330

【主编评语】结直肠癌放疗可激活很对肿瘤相关抗原(TAA)的适应性免疫应答,但放疗后的免疫逃逸机制尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究发现,发现ATR介导的CD47及PD-L1表达上调抑制了抗肿瘤免疫应答,放疗联合SIRPα抗体及PD-1抗体则可增强抗肿瘤,以促进放疗部位及远位的肿瘤应答,从而延长结直肠癌小鼠的生存期。(@aluba)

EMT降低胞外囊泡miR-200的水平促进结肠癌成纤维异质性发生

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 结肠癌(CRC)中肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的水平与恶性和预后相关;② CRC表现不同的上皮间质转换(EMT)表型;③ 体内和体外实验均显示,上皮样CRC分泌的胞外囊泡(EV)具有高的miR-200水平,该miRNA可通过EV进入CAF,抑制ZEB1的表达进而抑制TGF-β驱动的CAF分化,而间质样CRC的EV miR-200水平较低,不具有抑制CAF分化的能力;④ TCGA数据分析显示,miR-200与人CRC中CAF标志物呈负相关,可用来预测CRC中CAF情况和CRC预后。

Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles
05-20, doi: 10.1002/jev2.12226

【主编评语】结直肠癌(CRC)是世界第三大常见恶性肿瘤,在结直肠癌等实体瘤中,超过90%的死亡是由于癌症的转移导致的。目前公认的CRC分型为CMS1-4,其中CMS4的预后最差,与肿瘤的转移和化疗耐药性有关。但是,从突变负担、基因拷贝数变化以及CpG甲基化水平而言,CMS4与其他几种分型没有显著区别。而主要的区别在于CMS4型具有间质细胞或间充质细胞基因表达特征。间质细胞的主要特征是具有成纤维细胞,而这些细胞可以分泌多种生长因子、细胞因子、趋化因子、酶以及胞外基质蛋白,这些成纤维细胞与肿瘤的恶性有显著的关系,但是肿瘤中成纤维细胞形成的机制尚不明确。近期一篇发表在Journal of Extracellular Vesicles的研究报道了一种CRC成纤维细胞异质性发生的新机制。他们发现上皮间质转换(EMT)导致胞外囊泡(EV)miR-200降低,消除了对其对TGF-β的抑制作用,从而导致成纤维细胞的分化。该研究为预后基质生物标志物的开发提供了重要的科学依据。(@Zhonghua)

国内团队:环指蛋白138或能调控结直肠癌的发生和发展

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 通过RNF138敲除细胞模型筛选出NF-κB抑制剂SC75741,可显著抑制RNF138低表达伴NF-κB活化的CRC细胞增殖;② 利用RNF138敲除小鼠建立肠炎和炎性肠癌模型,小鼠死亡率、肿瘤数量和大小显著高于对照组,且致炎剂单独处理即可诱导RNF138敲除小鼠出现癌前病变;③ RNF138结合核转录因子κB诱导激酶和IκB激酶β结合蛋白(NIBP),可抑制其核质穿梭从而负向调控NF-κB信号;④ 机制上,RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。

RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy
06-13, doi: 10.1038/s41392-022-00985-1

【主编评语】结直肠癌(CRC)是发生于结直肠内的恶性肿瘤,往往源于持续的炎症反应,治疗不及时会发生远处的转移,缩短患者的正常生存周期。研究发现,环指蛋白138(RNF138)的缺失会促进肠炎到肠癌的转换及进展,但其相关机制仍需探究。近日,中国医学科学院赵宏、宋伟、刘长征及团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新研究,通过细胞、动物实验、转录组和多种生化实验,发现RNF138缺失时NF-κB信号转导会被异常激活,机制上,RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。总之,该研究为未来CRC治疗中靶向NF-κB信号通路提供了新策略。(@九卿臣)

首都医科大学:5-HT在结肠炎相关癌症不同阶段的多种功能

Theranostics[IF:11.556]

① 在AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症(CAC)小鼠模型中,肠上皮细胞(IEC)5-羟色胺受体5-HT2B缺失加重肠道息肉;② 缺失5-HT2B的IEC分泌TGF-β减少,使TGF-β/SMAD通路被抑制,而激活IL-6/STAT3通路,增强肠道炎症反应,加剧IEC破坏,从而促进CAC肿瘤发生;③ 抗体阻断IL-6可逆转5-HT2B缺失对CAC发生的促进作用;④ 然而,5-羟色胺可通过5-HT2B增强IEC中AKT活性而促进晚期CAC的进展;⑤ TCGA数据显示,结直肠癌患者的5-HT2B表达与预后成正相关。

5-HT2B-mediated serotonin activation in enterocytes suppresses colitis-associated cancer initiation and promotes cancer progression
05-09, doi: 10.7150/thno.70762

【主编评语】5-羟色胺(5-HT)通常被认为与结肠炎相关癌症(CAC)有关,5-HT如何影响CAC,结论目前尚不统一。5-HT2B是5-HT的受体之一,其在肠上皮细胞中表达。首都医科大学的刘希成、王伟和张晨合作在Theranostics上发表文章,发现5-HT/5-HT2B/TGF-β信号在CAC起始阶段发挥肿瘤抑制作用,而在CAC的后期促进肿瘤进展。(@章台柳)

感谢本期日报的创作者:orchid,芥末,aluba,九卿臣

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