Bluebird在欧洲的大动作！EMA对LentiGlobin和Lenti-D先后授权审理
01
EMA授予LentiGlobin治疗SCD的优先药物资格
2020年9月24日，Bluebird Bio公司旗下在研的基因治疗药物LentiGlobin被EMA（European Medicines
Agency）授予优先药物（PRIME）称号，用于治疗镰刀型细胞贫血症（Sickle Cell Disease，
SCD），旨在加快临床开发和对该药物审查的速度，帮助具有前景的罕见病治疗药物更早地到达患者手中。来自Bluebird
Bio的监管事务副总裁Anne-Virginie
Eggimann表示，“授予PRIME名称表明EMA认识到为SCD患者有效地提供创新药物的重要性，并将使我们与EMA更加紧密地合作，以帮助加快LentiGlobin用于SCD的开发和审查。”
镰刀型细胞贫血症
（Sickle Cell Disease）
镰刀型细胞贫血（SCD）是一种常染色体隐性遗传病。患者红细胞内珠蛋白的β基因发生单一碱基突变（第六位密码子GAG–>GTG），导致突变型血红蛋白（HbS）在脱氧状态下可聚集成多聚体，当多聚体达到一定量时, 红细胞膜将变成镰刀型。健康的红细胞呈现中间凹陷的盘状结构， 具有灵活性，能够将氧气通过整个血液循环系统有效地递送至到器官和组织。镰变的红细胞携氧能力大幅降低，变形性差，细胞膜易破损。由于红细胞变得坚硬，难以穿过较小的血管，患者容易出现溶血、血管阻塞、组织缺氧坏死等现象。镰刀状红细胞通常寿命较短，正常红细胞为90到120天，而镰刀状红细胞的寿命通常只在10到20天左右。目前临床主要靠输血的方式维持SCD的症状，患者多在成年前死亡。
LentiGlobin基因治疗
LentiGlobin（Zynteglo）利用慢病毒载体，将含改造型HBB基因导入至自体CD34+造血干细胞中，产生HbAT87Q蛋白，以降低患者体内红细胞中缺陷性血红蛋白的比例，用于治疗SCD与β-地中海贫血。LentiGlobin曾被EMA与FDA授予孤儿药资格和快速通道资格，且LentiGlobin用于β-地中海贫血治疗已于2019年在欧州获得上市许可。
在基因治疗方向，LentiGlobin开展了以下临床试验：
临床I/II期试验（HGB-205，NCT02151526）
在体外（ex vivo）使用慢病毒载体导入β-A-T87Q基因到造血干细胞。此项试验于2013年6月7日开始，2019年2月26日正式结束，招募了7名患者，其中3名患有SCD，4名患有β地中海贫血。目前已完结，数据已公布。值得注意的是，该项临床试验同时针对β-地中海贫血和SCD两类疾病，以β-地中海贫血为主。
临床I/II期试验（HGB-206，NCT02140554）
在体外（ex vivo）使用慢病毒载体导入β-A-T87Q基因到造血干细胞。此项试验与2014年8月开始，预计于2022年2月正式结束，计划招募50名患者。与HGB-205不同的是，此项临床试验是只针对SCD患者所设立的,，目前处于开放状态（Active，not recruiting）。
临床III期试验（HGB-210，NCT04293185）
在HGB-206基础上的临床III期试验（HGB-210，NCT04293185）, 与2020年2月14日正式开始，计划与2023年11月结束，计划招募35名患者，目前仍处于招募状态（Recruiting）。
LentiGlobin针对β-地中海贫血和SCD的研发管线
（https://www.bluebirdbio.com/our-science/pipeline）
根据最新数据，Bluebird计划向FDA提交申请，预计在2021年下半年获得FDA对LentiGlobin治疗SCD的上市批准。
02
EMA正式接受Lenti-D的上市申请
2020年10月2日，BlueBird
Bio对外宣布，欧洲药品管理局EMA已经接受了基因治疗药物Lenti-D（Elivaldogene
Autotemcel，或eli-cel）用于治疗脑性肾上腺脑白质营养不良症的上市许可申请（Marketing Authorization
Application,
MMA），开始对该药物的上市进行审核评估。由于Lenti-D已被EMA列入了优先审查，EMA将在大约5个月内（190天左右）完成对Lenti-D上市的审核工作。
脑性肾上腺脑白质营养不良症
（CALD）
脑性肾上腺脑白质营养不良症（Cerebral Adrenoleukodystrophy，CALD）是一种X连锁的隐性遗传神经退行性疾病，是肾上腺脑白质营养不良症的一种较为严重的表型，由致病基因ABCD1（ATP-binding Cassette，Sub-family D，Member I）的突变引起。ABCD1编码位于过氧化物酶体膜上的肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），而该种蛋白负责将脂肪酸VLCFA（Very Long-chain Fatty Acid）转运至过氧化物酶体内进行氧化反应。当ALDP由于ABCD1的突变产生功能异常后，VLCFA的氧化受阻，引起在脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，进而引起中枢神经系统脱髓鞘病变和肾上腺皮质萎缩。CALD患者发病通常出现在幼年时期，发病率在1/100,000至1/200,000之间，95%以上为男性患者。若不经及时治疗控制，病情将恶化为神经系统功能的严重丧失，引起沟通障碍、失明，甚至自主运动能力的完全丧失。
Lenti-D基因治疗
Lenti-D是一种在体外（ex vivo）基因治疗药物，利用慢病毒载体，将功能性的ABCD1基因片段导入患者自身的造血干细胞中，是患者细胞可以产生功能性的ALDP蛋白，从而清楚堆积的VLCFA。Lenti-D目前已获得EMA优先药物（PRIME）资格，以及用于治疗CALD的孤儿药的称号。FDA也已将此疗法指定为孤儿药和突破性疗法。
Lenti-D针对CALD的研发管线
（https://www.bluebirdbio.com/our-science/pipeline）
该药物共涉及三项临床试验用于评估其在CALD患者体内的安全性与药效：
临床II/III期临床试验 Starbeam ALD-102（NCT01896102）
在体外利用Lenti-D慢病毒载体，将功能性ABCD1基因导入CD34+造血干细胞中。此项试验于2013年8月21日正式开始，预计于2021年5月结束，共涉及32名患者，目前处于开放状态（Active，not recruiting）。2020年9月，Bluebird Bio在欧洲血液和骨髓移植学会年会上对外公布了其基因治疗药物Lenti-D的最新临床试验结果。其中，有87%的患者在接受治疗的24个月甚至更久的时间内依旧情况稳定，且没有重大系统性疾病的发生，同时没有任何一位患者曾出现移植失败、移植排斥、移植物抗宿主病的现象。
ALD-102长期随访（NCT02698579）
预计涉及50名患者，将对患者在治疗后的15年内进行观察随访，于2016年1月开始，目前处于邀请入组状态（Enrolling by invitation）。
临床III期试验ALD-104（NCT03852498）
在体外利用Lenti-D慢病毒载体，将功能性ABCD1基因导入CD34+造血干细胞中。此项试验于2019年1月24日正式开始，预计在2024年2月结束，预计涉及35名患者，目前处于开放招募状态（Recruiting）。
Bluebird Bio表示，预计将于2021年中期向FDA提出生物制剂许可申请（Biologics License Application）。
Reference：
1. http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-european-medicines-agencys-acceptance-0
和元生物基因和细胞治疗载体CDMO平台可提供从非注册临床研究用质粒和病毒生产（IIT）、基因治疗新药临床申报整体方案（IND）到基因治疗临床样品及商业化GMP生产的整体服务，服务产品包括基因和细胞治疗用质粒、腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、多种溶瘤病毒以及基因疫苗等新型基因载体。
基于近4500m2的基因载体研发生产综合平台、近7000m2的基因载体GMP生产平台，以及2020年启动建设的近8万平米和元智造精准医疗产业基地，和元将持续专注于基因治疗CDMO服务，助力基因治疗造福人类。