恒瑞ADC平台被毛头小子挑战，核心产品未上市就被轻视？

Her2 ADC的国内创新药玩家们可谓是鸭梨山大。

2月21日，阿斯利康/第一三共DS-8201在国内获批治疗HER2阳性乳腺癌患者。在已完成的治疗HER2阳性乳腺癌三期临床试验中，DS-8201头对头完胜了T-DM1；同时，DS-8201亦有可能成为“泛癌种”的大单品，目前在全球获批了HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌、非小细胞肺癌5项适应症。

几乎所有的Her2 ADC厂商都能感受到来自DS-8201那份恐惧，强如罗氏T-DM1为了应对其带来的冲击，对T-DM1降价超50%。

到目前为止，加上DS-8201，国内已经获批了三款Her2 ADC产品。

不过，今天的主角并不是DS-8201，Her2 ADC国内市场，即将迎来“四国杀”。

3月1日，浙江医药子公司新码生物的HER2 ADC新药ARX-788的II/III期临床期中分析达到界值，可提前终止临床向CDE提交上市申请。

ARX-788提前终止临床，至少能够证其数据充分优异，但无论是ARX-788的设计还是“出身”，注定让其备受争议。

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原研厂商Ambrx的放弃，市场信心打折扣

ARX-788是新码生物从美国Ambrx引进，是一种靶向HER2受体的具有良好均一性和稳定性的ADC，其由2个细胞毒素分子与曲妥珠单抗定点偶联而成。

2022年10月，拥有ARX-788全球权益的原研厂商Ambrx宣布进行战略重组&业务更新，暂停HER2 ADC药物ARX788的内部开发并裁员15％，以保障其现金等有价物和有价证券能够维持运营至2025年。

Ambrx做出这项决定，不得不让市场怀疑ARX-788未来市场潜力。

首先是ARX-788立项之初的定位问题。

本身ARX-788定位是T-DM1的me-better以及耐药后的患者，ARX-788采用了非天然氨基酸定点偶联技术，一定程度上提升了产品的均值性和降低了毒副作用。

在最新2022年12月公布的ARX-788二期临床数据显示：针对T-DM1治疗后进展的转移性乳腺癌患者的，ORR为57.1%。

可问题在于：阿斯利康的DS-8201已经证明了其“完胜”罗氏的T-DM1，而2022版NCCN指南已经在晚期HER2阳性乳腺癌领域将DS-8201的推荐级别高于T-DM1，T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。

ARX-788的定位变得“尴尬”起来，正面对垒DS-8201难度十分大，或需要探索DS-8201耐药后的补位。值得注意的是，有初步临床数据表明ARX-788在使用DS-8201耐药12个月内的患者中展现出一定疗效（ORR 25%）。

除了定位问题外，随着时过境迁，ARX-788已公布的临床设计似乎也存在一定的局限性。

三期临床试验ACE-Breast-02，目的为了比较ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨纸尿片HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌中国患者的疗效&安全性（入组441位患者），这些患者皆曾接受过紫杉烷和曲妥珠单抗的治疗。

按如此临床设计做出阳性结果，无法充分证明ARX-788有可补位T-DM1耐药后线治疗甚至对决DS-8201的潜力，需要更多的临床数据作为支撑。

市场对3月1日消息的反馈，亦能一定反应投资者的信心：新码生物母公司浙江医药3月2日股价高开低走，最终收涨1.48%；Ambrx股价则是在3月1日收跌8.4%。

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恒瑞进度最快的ADC被“鞭尸”，礼貌？

更有意思的是，在ARX-788最新公布的二期临床数据中提到：治疗中有7例患者可评估疗效，均接受过T-DM1治疗，而其中一例患者还接受过恒瑞医药SHR-A1811治疗，进展后采用了ARX-788治疗，肿瘤完全消退。

恒瑞医药如果有内心OS，可能是：“我不要面子的嘛？”

要知道，SHR-A1811是“老大哥”恒瑞医药临床进度最快的ADC管线，正在开展一项治疗HER2阳性转移性乳腺癌的三期临床（对照组为吡咯替尼联合卡培他滨，269例患者），2022年8月4日完成首例患者入组，并于2023年2月被NMPA拟纳入突破性治疗品种。

对于SHR-A1811，恒瑞将其定位为DS-8201的me-too产品，根据恒瑞公布的资料显示，SHR-1181采用的payload是依喜替康类似物，与DS-8201采用的DXd毒素几近一致（恒瑞选用的Payload是9106-IM-2），包括linker也极为相近（均为组织蛋白酶B/L），均可裂解linker，均能被组织蛋白酶裂解。

主要的差异点在于药物抗体比（DAR值）上，SHR-A1811为5.5，而DS-8201为8。这是由于恒瑞在考虑DS-8201存在较高的间质性肺炎发生率后，对DAR值重新优化，提高了SHR-1181的安全性。

基于DS-8201表现出来的优异疗效，及DXd系列开发成功率高的考量，目前恒瑞医药通过Fast follow策略开发了多个DXd系列ADC的Me-too类药物。在布局策略层面，恒瑞不仅布局技术成熟、成功率高且得到市场验证的热门靶点，还包括很多新兴靶点，通过“差异化”和“快”来破除me-too的怪圈。

我们并不能从ARX-788对SHR-A1811治疗进展后一例患者有优异疗效去否定SHR-A1811的前景甚至恒瑞的整个ADC平台的先进性，毕竟样本量稀少。

管中窥豹，亦能够从ARX-788“挑战&蹭热度”SHR-A1811案例中略有所得：

1）评价ADC，不能崇尚绝对高的DAR值，而是一个有效性和安全性（分子结构）平衡之术，低DAR值的ADC未必能有一番作为；

2）恒瑞医药现有进度较快的热门靶点ADC管线，仍然是“fast follow”策略下的产物，缺乏一定的自主创新性，HER2、Trop2等扎堆靶点ADC管线注定短中期不容易出现一个大BD，可能需要期待后续迭代更新的新靶点和新技术平台的产物。

结语：全球ADC领域并不缺乏后起之秀，这是由ADC“组合”的特性决定的，衷心希望未来国内能够跑出更多挑战DS-8201的新分子，虽难犹进。