中国药科大学团队发布首个带状疱疹mRNA疫苗与上市疫苗SHINGRIX的系统免疫学比对研究

中国药科大学细胞与基因治疗领域 2023-12-01

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带状疱疹是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）再激活引起的急性感染性皮肤疾病，在50岁以上及免疫功能不全人群中高发。目前，葛兰素史克(GSK)旗下的蛋白亚单位疫苗Shingrix 霸占全球带疱疫苗市场，在2023年第二季度就为GSK带来近12亿美元的收入。虽然该疫苗市场定价高、供应不足且临床副作用相对较大，但其高达90%以上的保护效力使其仍备受市场青睐。

近年来，包括Moderna, BioNTech 在内的国内外数十家mRNA药物研发企业聚焦带状疱疹疫苗赛道。然而截至目前，mRNA技术在带疱疫苗研发中的具体优势及与Shingrix的系统药效比对研究仍是空白。

近日，中国药科大学杨勇/林昂团队基于自主mRNA技术开发出一款新型带状疱疹mRNA疫苗（命名: ZOSAL），并在小鼠及恒河猴模型中完成了与Shingrix的头对头系统药效学比对及免疫机制学研究，研究成果在预印本BioRxiv上线：“Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques”。

研究显示，在成年小鼠和老龄小鼠中，低、中剂量的VZV mRNA疫苗既能够明显激活病毒特异性T细胞应答，且显著优于Shingrix。此外，IL-21分泌型滤泡辅助T细胞应答也得到明显活化（图1和2）。

图1. 成年C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答。

图2. 老龄C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答。

接下来，团队进一步使用非人灵长类动物模型开展全方位系统免疫学研究。结果显示，ZOSAL接种后的恒河猴体内产生了显著高于Shingrix组的Th1型T细胞应答。值得注意的是，单针mRNA疫苗免疫2周后既能够诱导明显的病毒特异性T细胞活化（图3）。

图3. 在恒河猴中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病

在此基础上，团队进一步围绕疫苗应答的发生机制展开研究。通过对二次免疫接种后24小时的恒河猴外周血淋巴细胞进行RNA测序分析，发现两款疫苗均能够显著激活以髓系细胞活化、I型干扰素通路活化、抗原加工提呈增强为主要特征的天然免疫应答指征。而意外的是，Shingrix接种在诱导T细胞活化相关基因上调的同时，也伴随诱导T细胞功能负调基因的上调。相比之下，mRNA疫苗接种后未产生该负调效应。

此外，通过对疫苗接种前后共45项关键免疫指标的多变量相关性和聚类分析，发现了疫苗特异性T细胞应答的早期相关标志物。Mx1, isg20, b2m等与IFN通路活化和抗原加工处理相关的基因与T细胞应答呈现显著正相关性。而抗体ADCP功能，中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）水平则与之呈现负相关，提示特殊的吞噬细胞群体在疫苗接种后的一过性升高可能影响mRNA疫苗免疫效力。该团队目前围绕这一现象正开展后续研究工作。

图4. 2种疱疹疫苗接种后早期天然免疫基因图谱变化和多参数相关性分析。

本项研究中，团队还依托中国药科大学新药安全评价研究中心（GLP）平台，针对ZOSAL的初步安全性进行了分析。结果显示，恒河猴血清中包括肝脏、肾脏酶在内的系列血清生化指标在疫苗接种后保持稳定。值得注意的是，Shingrix接种后，血小板激活相关、疼痛相关基因出现了明显上调。相比较，mRNA疫苗接种后，这两类基因群体并未出现显著变化 （图5）。

初步安全性评价结果显示了该新型带状疱疹mRNA疫苗的安全性优于已上市疫苗Shingrix。

图5. ZOSAL与Shingrix在恒河猴体内的初步安全性分析。

该研究的第一通讯作者中国药科大学林昂研究员介绍到 “带状疱疹病毒的特殊性在于其初次感染后的终身潜伏，且T细胞介导了绝对的免疫保护，抗体完全不发挥作用，这恰恰对应了mRNA疫苗的优势。后疫情时代，mRNA技术如何得到科学合理的应用，在哪一类疾病的药物开发中发挥优势，是需要思考的问题。”

该研究由中国药科大学、山东大学、大连医科大学、瑞典卡洛琳斯卡医学院等多家院校合作完成，并得到炉石生物在脂质分子开发等方面的技术支持。研究获得中国药科大学兴药青创启动基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、国家自然科学基金（中国-瑞典）国际合作项目等资助。

参考资料

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.16.553640v1.

E.N.D

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