CAR-T疗法联合PD-1抑制剂的最新研究进展
来源：医麦客
CAR-T技术是近年来发展起来的新的过继免疫细胞治疗手段，是被公认为有望彻底攻克人类癌症的有效方法。
全球已注册的CD19-CAR-T临床试验
由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，CAR-T治疗的靶点选取不能套用传统抗体治疗的靶点选取标准，而是需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。
CAR-T疗法针对血液肿瘤的靶点包括CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123等，但在现有的CAR-T临床试验中，最常见的靶点仍然是CD19。从clinicaltrails官网看全球共有122项正在开展的CD19-CAR-T临床试验。最新的临床结果显示，CD19-CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）的治愈率已经达到了90%。
然而，血液肿瘤仅仅是众多癌症中较小的一部分，实体瘤才是CAR-T疗法的蓝海。虽然在之前诺华和美国宾州大学的初步研究表明，尽管CAR-T疗法的安全性和有效性在实体瘤方面似乎同样出众，但是实体瘤的复杂性远高于血液肿瘤，接受治疗时患者也出现了败血症、气短以及白细胞水平升高等副作用。实体瘤的治疗似乎没有想象的那么乐观。
但是随后研究发现患者接受T细胞回输后的第28天，体内仍然可以检测到这种修饰后T细胞的存在，同时还有迹象显示这些T细胞已经开始向肿瘤部位富集。这些初步的迹象让更多实体瘤的研究者充满了信心。
目前报道的针对实体瘤的CAR-T疗法进展如下：
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由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原，要有效区分它和正常组织或器官，非常困难。在肿瘤细胞的多能性和多态性方面来看，大多数实体瘤会由于其在代谢、免疫逃逸、组织形成方面的多能性，会在多方面限制免疫系统对其的控制和杀伤，加之肿瘤干细胞、肿瘤细胞的高异质性以及循环肿瘤细胞等实体肿瘤表现出的多态性，导致特异性单一靶向的免疫细胞无法有效治疗实体肿瘤。
免疫疗法——被当今医疗界评为最伟大的抗癌神药-PD-1抗体抑制剂。于2013年PD-1抗体首次被人熟知，施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda宣布临床实验结果：在癌症已经转移并有治疗方案均无效的黑色素瘤晚期患者身上，这两种药物让60%的患者肿瘤减小至消失了超过2年！这些患者平时的生存时间只能以周计算，该药物让60%以上的患者生存期超过2年！
最有代表的案例就是PD-1抗体治愈了恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特，成了名副其实的“总统药”，卡特也经常为它“带盐”。
自2014年以来，FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤等等。
已经通过FDA批准的几个药物适应症如下：
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令人沮丧的是，PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率仅有20%。作为肿瘤治疗领域被认为史上最大的突破抗体药物，治疗效果不是十分理想。且在治疗的过程中出现了耐药的情况。
同时CAR-T在实体瘤发挥作用需要浸润到实体瘤并克服肿瘤微环境的抑制作用，虽然在肿瘤部位和外周血中发现了CAR-T，但其与CD19 CAR-T的水平相差甚远，具体限制了CART-meso 的归巢、转运、持续存在和扩增的原因目前尚不十分清楚。
所以如何提高疗效和避免部分有效的患者产生耐药，同时也弥补CAR-T治疗实体瘤方面的缺陷性，这给CAR-T的临床研究者提出了挑战。
这来免疫疗法和其他疗法组合的思路逐渐盛行，其中包含联合化疗、放疗和靶向治疗。当然其中还包括了早前的报道，罗氏的PD-L1抗体与Kite的CAR-T疗法联姻，也希望希望能使这两种免疫治疗中的热门疗法产生协同效应。
目前PD-1/L1联合CAR-T的临床前和临床研究进展如下：
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