上海交大朱晨教授课题组：亚磺酰亚胺参与的自由基非活化C(sp3)-H键的γ-杂芳基化反应

中国科学化学 2023-07-04

上海交大朱晨课题组报道了在无光敏剂条件下，利用亚磺酰亚胺作为导向基团，依次通过1,5-氢原子转移(HAT)、1,4-官能团迁移、脱硫和Minisci反应过程，实现非活化C(sp³)-H键的γ-杂芳基化反应。该方法具有反应条件温和、操作简单、选择性高等优点，并为HAT诱导的C(sp³)-H键的官能化提供了新的反应模式。

自由基介导的氢原子转移策略提供了一种有效和直接的C(sp³)-H键官能化手段。在以前的报道中，如开创性的Hofmann-Löffler-Freytag (HLF)反应和Barton反应以及其他的HAT反应，氮、氧和乙烯基自由基经常用于攫取氢原子，并且HAT过程大多发生在δ碳上。亚磺酰亚胺长期以来一直应用于有机合成，是有机化学工作者们的研究热点之一。然而，只有几篇利用亚磺酰亚胺作为HAT试剂实现C(sp³)-H键官能化的报道。例如，2017年，Bolm课题组利用HLF环化反应来合成异噻唑-1-氧化物衍生物。随后，他们又通过含亚磺酰亚胺的高价碘试剂实现了苄基C-H键的分子间胺化反应。这两种方法都局限于具有相对较低的键解离能(BDE)的苄位碳氢键的转化。本研究中，朱晨课题组利用N-SCN亚磺酰亚胺为HAT试剂，实现了非活化C(sp³)-H键的γ-杂芳基化反应。与传统方法相比，为第二次官能化提供了机会，并为亚磺酰亚胺的研究提供了更广阔的化学空间(图1)。

图1. 1,5-HAT介导的自由基C(sp³)-H键官能化

作者通过对反应条件进行筛选，发现在没有光敏剂条件下，使用427nm Kessil light (KL)可以得到目标产物。当用390 nm或456 nm KL时，产率会降低，因为较高能量的光会加速1a的分解，导致不希望的竞争途径，而较低能量的光不能有效地触发N-SCN键的均裂。对照实验表明，光和碱对反应都是必不可少的。碱的使用是为了消除反应中原位产生的硫氰酸(pK_a = 0.93)。在加热条件下进行反应并不能得到3a产物。最终确定的最佳反应条件是：N-SCN亚磺酰亚胺(2 equiv.)为底物，2-羟基喹喔啉(1 equiv.)为捕获试剂，KH₂PO₄ (2 equiv.)为碱，DMSO (0.05 M)为溶剂，在20 W 427 nm KL光照，氮气氛围和0℃下反应16 h能以78%收率得到产物(图2)。

a) Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with light for 16 h (5 cm distant from the light) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given. b) Heated at 120 ℃ for 2 h.

图2. 条件筛选

在确定最佳反应条件后，作者首先对喹喔啉酮的普适性进行考察(图3)。该方法具有较好的官能团耐受性，能兼容烯基、炔基，三甲基硅基、羟基等敏感基团。无论喹喔啉酮上的取代基电性如何，如甲基和卤素，对反应的影响不大，都能以较好的收率获得反应产物。该方法也可用于从天然产物骨架(如布洛芬、香兰素)中提取的复方喹唑啉酮类化合物，以较好的收率生成目标产物。

Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with Kessil light (427 nm, 20 W) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given.

图3. 喹喔啉酮的底物范围

作者同时也对亚磺酰亚胺的普适性进行考察(图4)。带有取代基的苯并噻唑以及其他杂芳基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基等，在反应中也表现出良好的迁移能力。该反应策略也可以应用于中等及大型环烷烃中。带有硅醚或酯等官能团的底物对于该反应同样适用。

Reaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2a or 2b (0.2 mmol) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with Kessil light (427 nm, 20 W) under N₂ at 0 ℃. Yields of isolated products are given. a) fac-Ir(ppy)₃ (3 mol%) and KH₂PO₄ (0.4 mmol) in DMSO (4 mL), irradiated with blue LED strip (5 W) under N₂ at r.t.

图4. 喹喔啉酮的底物范围

将上述模板反应进行放大，也能获得66%的产物，体现了该反应策略的实用性(图5)。所得产物可以很方便地转化为其他有价值的分子。例如，三氯氧磷与喹啉酮部分反应生成2-氯喹啉，再与叠氮化钠进行[3+2]环化，得到含氮杂芳烃6。或者，2-氯喹啉部分与端炔发生Sonogashira偶联可以得到炔基化产物7。苯并噻唑基常被用作羰基的前体，可以将其转化为甲酰基。

图5. 放大反应和产物转化

接着，作者对反应机理进行深入研究(图6)。作者通过荧光猝灭实验将单电子转移机理排除(详见SI)。基于N-SCN亚磺酰亚胺1a分解和形成3a的开/关灯实验，结果表明这两个过程都依赖于光，产物生成速率与亚磺酰亚胺分解速率密切相关。N-SCN键的均裂可能是反应速率决定步骤。反应的量子产率(Φ = 0.11)符合光催化的途径，可以排除自由基链式反应机理。UV-vis实验表明，1a的反应溶液在410 nm以上具有微弱的吸收，说明1a可能被可见光激发。我们计算了1a的能级来进一步探究光激发模式，并揭示了427 nm光照射1a可以诱导S₀→T₁能级跃迁。自由基捕获实验证明了中间体的存在。两种中间体可以被TEMPO捕获，并通过HRMS检测到分子量，同时产物3a被完全抑制。

根据上述的机理实验，作者提出了一种可行的机理(图6)。从427 nm光源(67.0 kcal/mol)到亚磺酰亚胺(1a)的能量转移引发了不稳定的N-SCN键(BDE = 57.5 kcal/mol)的均裂，产生了一个硫氰自由基和一个亚磺酰亚胺自由基(I)。然后经过1,5-HAT过程，产生新的烷基自由基(II)。产生的自由基(II)通过分子内1,4-杂芳基迁移，再脱去一分子亚磺酰亚胺，产生新的中间体(IV)。烷基自由基(IV)被喹喔啉酮(2a)捕获，生成中间产物(V)，接着硫氰自由基攫取氢原子进行芳构化，获得最终产物(3a)。

图6. 机理研究

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 硕士研究生孙玉倩为文章的第一作者，朱晨教授为通讯作者。详见：Yuqian Sun, Xinxin Wu, Zhu Cao, Chen Zhu. Multipurpose sulfoximine-mediated radical γ-heteroarylation of unactivated C(sp³)-H bonds. Sci China Chem, 2023, 66, doi: 10.1007/s11426-023-1557-y.

扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。

【扩展阅读】

2023年《中国科学：化学》中英文刊优秀论文评选结果发布！

涂永强院士团队：螺环氮杂卡宾-钌(IV)催化的芳烃和烯烃的碳-氢烯基化反应

四川大学余达刚/叶剑衡课题组：可见光促进CO2参与的炔烃硫羧基化反应合成硫代黄酮

川大冯小明院士团队手性路易斯酸实现高化学选择性及对映选择性的烯基叠氮烷基化反应

刘云圻院士/王洋团队：双受体n型半导体聚合物的直接芳基化聚合

曾会应教授/李朝军教授合作成果：C1有机小分子催化的空气氧化吡啶邻位选择性三氟甲基化

国科大陈祥雨与汪志祥团队：可见光直接光解N-甲氧基吡啶盐以实现C-H/X-H键的吡啶化反应

上海有机所王晓明课题组: 可见光促进下酰胺与烷基碘的脱氧烷基化

武汉大学雷爱文团队：精准电还原策略用于自由基脱氟烷基化

南京大学王毅教授课题组：可见光介导钨催化非活化烷烃与硝基芳烃的碳氢胺化反应