金属铑卡宾活性中间体可以实现多种化学转化。在不对称转化方面，基于协同催化过程的反应，例如环丙烷化、碳氢键插入等，可以通过手性铑催化剂很好的实现。然而，基于分步过程的反应，例如杂原子的插入、叶立德捕捉反应等，由于在反应过程中金属催化剂容易解离，通过单一的手性铑催化剂很难实现其手性控制，更多是采用协同催化策略（图1a）。
近日，中山大学胡文浩课题组通过设计分子内烯丙位叶立德捕捉反应，成功实现了首例手性铑控制的不对称羟基叶立德Aldol型捕捉反应，通过此研究为金属卡宾参与的不对称反应控制提供了新的研究思路和认识。相关研究成果以“Chiral
rhodium(II)-catalyzed asymmetric aldol-type interception of oxonium
ylide for the assembly of chiral 2,3-dihydropyrans”为题发表在Sci. China Chem., 2022（DOI: 10.1007/s11426-022-1275-9）。
图1. 铑卡宾转化反应（来源：Science China Chemistry）
作者以α-羟基酮与苯基烯基重氮酚酯为反应底物，通过对手性催化剂、溶剂以及温度的筛选确定了最佳反应条件，以93%收率、>20:1 dr、94% ee分离得到目标产物（图2）。
图2. 手性催化剂的筛选及最优反应条件（来源：Science China Chemistry）
在最优反应条件下，作者优先考察了α-羟基酮底物的适用范围（图3）。研究发现，该反应体系中α-羟基苯基酮的邻位、间位和对位含有取代基均可以以较好收率及优异的对映选择性得到目标产物，并且杂环以及烯基共轭的α-羟基酮也可以很好的得到目标产物。最后，作者尝试了天然产物衍生的α-羟基酮，反应也可以很好的发生。同时作者通过化合物4j和4s的单晶衍射确定了产物的绝对构型。
图3. α-羟基酮底物的拓展（来源：Science China Chemistry）
随后作者又考察了烯基重氮的适用范围（图4）。研究发现芳香环上的取代基对于反应的影响不大，萘基以及苯乙烯基替代苯基也可以顺利得到目标产物。另外，使用不同取代的酚酯基，反应也能够很好的发生。
图4. 烯基重氮底物的拓展（来源：Science China Chemistry）
为了研究反应的机理，作者与中山大学柯卓锋教授团队合作进行了控制实验以及相关机理的理论计算研究。通过DFT计算，作者发现：a）成环反应发生的过渡态TS5SR能量低于插入产物过渡态TS1（图5），这就解释了反应中插入副产物比例较低的原因；b）虽然由金属迁移而形成的烯醇式在反应过程也可能存在，然而通过其形成环化产物的能垒却很高，这就使得在成环过程中手性铑主要以低能垒存在于卡宾碳上进而起到手性调控作用；c）作者通过对成环过程中TS5四种构型的能垒计算，发现所得产物构型对应的TS5SR能量是其中最低的（图6）。上述的计算结果很好的解释反应过程中手性铑如何控制反应的化学选择性及立体选择性。
图5. 手性铑催化的反应过程势能分布图（来源：Science China Chemistry）
图6. 过渡态TS5的四种构型（来源：Science China Chemistry）
为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，同时还对得到的产物进行了一系列衍生化反应（图7），以展示该反应良好的应用价值。
图7. 放大反应及衍生物合成（来源：Science China Chemistry）
相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。 中山大学硕士研究生许爱民和博士后周晓雨为文章的共同第一作者，柯卓锋教授、钱宇副教授和胡文浩教授为通讯作者。