▎药明康德内容团队编辑
迄今为止，面对COVID-19大流行，我们还没有特定的药物或疫苗来阻止新冠病毒。对于正在进行的疫苗研制工作，人们也会担忧，免疫系统是否能够对狡猾的新冠病毒产生实质和持久的反应。在顶尖学术期刊《科学》和《细胞》上最近发表的两篇研究论文中，科学家们在康复患者的免疫系统中，分别发现了特异性针对新冠病毒的多种中和抗体，以及强大的抗病毒免疫反应。研究人员指出，这些发现都有助于开发更好的疫苗，“预示着长期保护性免疫的发展”。
多家中国研究机构合作组成的一支科研团队，在《科学》上正式发表了关于中和抗体的研究论文。这项研究的主要负责人包括首都医科大学的吴燕教授、疾控中心主任高福院士、中科院天津工业生物技术研究所高峰研究员和深圳市第三人民医院刘磊院长。在新冠疫情发生之初，医疗人员曾采用血浆疗法，把康复患者的血浆分离出来，经过处理，输给重症或危重症患者。血浆里的抗体，尤其是高滴度的中和抗体，可以起到抗病毒作用。“但血浆疗法存在一定风险，用具有中和活性的高纯度单克隆抗体作为药物更加稳定可靠。”吴燕教授指出。
为此，研究团队首先从一名患者的康复期血清中挑出了病毒特异性的记忆B细胞，这类免疫细胞主要负责产生抗体。由于新冠病毒通过S蛋白的RBD区域与细胞表面的ACE2受体相结合，启动感染。因此，研究人员使用新冠病毒RBD蛋白为“鱼饵”，来筛选与之结合的中和抗体。由此分离出的四种单克隆抗体（B5、B38、H2和H4）不仅都有与新冠病毒RBD的结合活性，而且显示出很强的特异性，并不结合SARS病毒的RBD。先前的研究发现，新冠病毒与SARS病毒尽管有许多相似之处，但仅仅是少数几个关键氨基酸的不同，就让新冠病毒的RBD与受体有更强的结合力。进一步分析显示，其中2种抗体（B38和H4）可以与ACE2受体完全竞争。“相当于它把RBD与ACE2的结合位点‘占住了’，病毒就没办法再去结合ACE2了。”吴燕教授解释说。而且，这两种抗体识别新冠病毒RBD的不同部位，它们或许可以“联手”发挥更强的中和活性。
▲通过动物实验，探索B38和H4两种单抗中和新冠病毒的效果（图片来源：参考资料[1]）动物实验的结果初步显示了这两种单抗的保护效果。研究人员通过基因改造让小鼠表达人源ACE2，然后在攻毒12小时后，给小鼠注射了一剂单抗（25 mg/kg）。相比接受生理盐水的对照组，B38或H4都可以让小鼠肺组织的病毒RNA拷贝显著减少。而且，B38还缩短了病程，短短3天后小鼠便恢复了。
综合这些结果，研究作者表示，经过鉴定的中和抗体有望成为治疗新冠病毒的候选药物，而且两种单抗相混合的“抗体鸡尾酒”也有潜力称为一种替代治疗策略，避免病毒潜在的逃逸突变。
▲这篇研究论文以“提前公开”形式在线公布（截图来源：Cell官网）另一项发表于《细胞》的研究中，美国La Jolla免疫研究所的科学家们详细分析了一组康复患者的T细胞反应。相比B细胞通过产生抗体来阻止病毒，T细胞以两种不同的方式来阻止感染：辅助T细胞，有助于激发B细胞等免疫防御者发挥作用，杀伤T细胞则可以寻找并摧毁受到感染的细胞。这支研究小组检测了感染新冠病毒后从轻症中恢复的20名患者，发现所有人体内都有可识别新冠病毒S蛋白的辅助T细胞，并且，在70%的受试者中检测到了对新冠病毒有特异性的杀伤T细胞。这意味着，“免疫系统会认出新冠病毒并发起有效的免疫应答。”研究负责人之一 Alessandro Sette教授说。
▲在COVID19患者中，T细胞会对新冠病毒的多种蛋白产生免疫应答（图片来源：参考资料[3]）“如果只看到少量的免疫反应，那我们要担心了，但我们看到的是对S蛋白非常强大的T细胞应答。”Sette教授补充说。这一结果，对于主要针对S蛋白开发的疫苗来说无疑是个好消息。此外，研究人员也发现，T细胞还对新冠病毒其他各种蛋白起了反应，这一结果为疫苗开发提供了更多线索。更有意思的是，研究小组还分析了没有感染新冠病毒的个体，从2015~2018年收集的数十份血液样本中检测了T细胞的反应。他们发现，尽管这些人从未接触过新冠病毒，40%~60%的血液样本中也检测到了可识别新冠病毒的辅助T细胞。
▲其他几种冠状病毒或许也会让未接触过新冠病毒的个体有一定免疫力（图片来源：参考资料[3]）研究人员分析说，这种交叉反应表明，从前接触过引起“普通感冒”的几种冠状病毒——它们的蛋白质与新冠病毒有相似之处，可能会有少量残留的免疫力。这项研究引起了很多病毒学家和免疫学家的关注。尽管这些结果还不能证明，有交叉反应或是康复患者将来就一定能免受再次感染，但确定了特异性针对新冠病毒有良好应答的T细胞，“是一个令人鼓舞的消息。”哥伦比亚大学的病毒学家Angela Rasmussen博士说，“预示着长期保护性免疫的发展”，并且可以帮助研究人员开发更好的疫苗。“人们确实会担心，感染新冠病毒后能不能诱导出免疫力，关于再次感染的一些报道强化了人们的担忧。但是我们现在知道了，正常人体可以做出强有力的免疫应答，这可以大大缓解忧虑。” 另一位研究负责人Shane Crotty教授说。
[1] Yan Wu et al., (2020) A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Science. DOI: 10.1126/science.abc2241[2] 中国学者鉴定出可阻止新冠病毒入侵的中和抗体. Retrieved May 16, 2020, from https://tech.gmw.cn/2020-05/15/content_33832661.htm[3] Grifoni, A., et.al, (2020) Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals, Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.[4] T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity. Retrieved May 16, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/t-cells-found-covid-19-patients-bode-well-long-term-immunity#
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