善待动物组织呼吁NIH停止资助进行动物强迫游泳测试的研究

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（图片来源：Dominion Post）

报道 | HXQ（北京大学 博士生）

责编 | 浦肯野

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善待动物组织（People for the Ethical Treatment of Animals, PETA）在上周致信美国国立卫生研究院（National Institute of Health, NIH）下属机构美国国立精神卫生研究所（National Institute of Mental Health, NIMH），呼吁其停止资助包括动物强迫游泳测试在内的一系列动物心理实验。

PETA在呼吁NIMH停止进行动物强迫测试的信中指出，NIMH主任Joshua A. Gordon 21世纪初在哥伦比亚大学担任研究员时曾进行动物强迫游泳测试。PETA认为，强迫游泳测试并不能模拟抑郁症等复杂的人类神经精神疾病。相反，这些测试是“残酷的（cruel）”和“无价值的（worthless）”。 

PETA是一家非政府动物福利组织，由Ingrid Newkirk创建于1980年。该组织认为动物应该和人类拥有平等的生存权利，奉行“动物不是供我们实验、食用、穿戴、娱乐或以任何方式虐待的”原则。该组织活跃在世界各地，常常以直接又激烈的方式抨击与动物有关的领域或产业。2010年7月，在百老汇进行行为艺术以反对肉食；2016年米兰时装周期间，该组织举行游行以抗议皮草贸易；2017年4月，该组织总裁亲自向任天堂游戏公司致信，批评其挤牛奶游戏未反映真实情形的残酷。PETA这些高调的宣传活动和极端的理念在近几年也备受争议。

这次，PETA将矛头指向了动物实验。他们主张禁止强迫游泳测试，因为他们认为该实验不仅对动物造成了伤害，而且毫无科学意义。那么强迫游泳测试是什么？到底有无科学价值？

图1. PETA反对皮草贸易的游行

（来源：https://www.pressherald.com/2018/12/05/peta-wants-to-change-anti-animal-sayings/）

什么是强迫游泳测试？

强迫游泳测试（Forced Swim Test, FST）是一种用于啮齿类动物行为研究的测试，用于抑郁症相关研究。在实验中，动物被放进盛有水的容器中，研究者通过观察动物的运动时长来判断动物的精神状态。动物暴露于水中时，最初会表现出强烈的求生行为，比如游泳和攀爬，随着时间推移（一般是几分钟后），它们会停止挣扎并漂在水面上不动。这种停止挣扎的不动行为被认为反映了动物在压力下放弃求生的精神状态。一般认为，抑郁状态下的动物会相对更快地放弃挣扎。

图2. 强迫游泳测试

（来源：https://www.youtube.com/watch?time_continue=75&v=jo7Fb38uTG0）

该测试最初由Roger D. Porsolt在20世纪70年代报道。20世纪50年代，人们在临床上偶然发现了第一个抗抑郁药异丙嗪，随后二十年中陆续在临床中发现了多种药物具有抗抑郁的功效，但是临床前的新药物测试研究却几乎是一片空白。因为抑郁是包括心理、神经内分泌和躯体症状在内的复杂病症，在动物中找到类似抑郁的症状并且通过动物模型来评估药物的功效十分困难。1977年，Porsolt首次在大鼠中进行了FST，他给大鼠注射了几种已知的抗抑郁药，结果显示接受抗抑郁药物的大鼠的不动性降低，说明FST是一种衡量药物的抗抑郁作用的可行方法。

从该方法首次提出至今，FST已经受到了研究人员的广泛认可，在筛选抗抑郁药物中起到不可忽视的重要作用。该测试的优点在于，高通量筛选，简单易行，成本低廉，实验室间对比可靠。再加上现在的图像自动处理系统，使得实验数据的处理变得更加简单。它也已经从最初应用于大鼠，发展到包括小鼠和沙鼠在内的其他物种。

科学界的争论

进入21世纪后，研究者开始修饰小鼠基因组以期建立小鼠的抑郁症模型，FST被越来越多的研究者当作判断小鼠是否被诱导产生抑郁的依据。研究者把动物在水中放弃挣扎的状态等同于抑郁，把动物的不动反应称为“抑郁样”行为，FST中的被动应对已经被粗略地与抑郁症画上了等号。到2015年，平均每天就有一篇使用这种方法的研究论文发表。

这远远超出了FST本来的作用。近年来，针对这些研究的反思和疑问也渐渐开始发声。

争论的核心在于应该如何理解动物在实验中的运动停止。是抑郁导致的消极放弃？还是应对压力的积极生存策略？越来越多的研究者倾向于认为该行为与抑郁无关，相反，这可能是小鼠在压力状态下的适应行为。一种猜测是为了保存体力以维持生命；另一种猜测涉及学习与记忆的高级认知功能。小鼠比我们想象的聪明的多，他们知道在自己停止游泳后就会被人从水里捞出来，所以“狡猾地”主动放弃挣扎。

FST的另一个缺点是，它对于衡量急性抗抑郁治疗是有效的。但在临床上，抑郁者患者需要长期给药，同时抗抑郁药物起效也没有那么快。小鼠接受临床一线抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）治疗一天后，在FST中就可以表现出行为变化。而在临床上，接受SSRIs治疗的病人往往需要长达数周甚至数月的治疗，才能减轻抑郁症状。还有一些抗抑郁药在一定剂量下急性给药无效，但在长期给药后却起到抗抑郁作用，单纯利用FST作为药物评价标准就会错失这些机会。

另外，兴奋剂、镇静剂或运动损伤化合物可导致测试中的假阴性或假阳性结果。例如，兴奋剂能减少FST中的不动时间，但也增加了正常状态下的运动活动，从而使FST结果不正确。为此，科研人员提出，还应当开展进一步的抑郁试验，分别评估动物不同状态下的运动活动，整合最终结果进行判断十分必要。

还有，小鼠的运动状态会受到情绪之外的多种因素的影响，如小鼠的遗传背景、水的温度等等。研究人员对小鼠运动的评估也存在很强的主观因素，缺乏一套标准化的评价体系。

针对以上缺点，科研人员在不断改进FST的方法使其具有更高的可信度。虽然对于FST是否能反映动物抑郁状态还存在争议，但是由于其在抗抑郁药物筛选中的良好表现，FST仍然是科研人员用于研究抑郁症的模型之一。

2018年一项研究对FST的有效性进行了元分析（meta-analysis )，他们搜索了四种不同类型抗抑郁药的研究论文。来自50篇文献的102个不同实验的结果表明，这四种不同类型的抗抑郁药物都会导致测试中动物不动性的降低，说明FST是定性筛选抗抑郁药物效用的有效工具，但其不能准确量化药物剂量或不同药物的效用差别。

最近几年，与各种质疑的声音一起，大量利用FST进行抑郁研究的论文仍在涌现，支持者和反对者各执一词，至今学界对于是否应该停止FST的争论还没有一个明确的答案。

工业界的选择

学术圈的“混战”很快影响到了工业界的选择。无论是出于对FST准确性的担忧，还是为了避免来自动物福利机构等的舆论压力，很多大型制药公司在近两年陆续宣布停止资助或进行FST。在上个月美国《制药经理人杂志》（Pharm Exec）发布的2019年全球药企50强名单中，排名前十的企业中有三家已经承诺不再使用FST，它们是罗氏（Roche）、强生（Johnson & Johnson）和AbbVie。

图3. 罗氏、强生和Abbvie承诺不再进行强迫游泳测试

（来自bing搜索）

科学家们也正在努力开发不依赖动物实验的替代方法。利用人体诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）构建神经精神疾病模型就是其中颇有前景的一种。在该技术中，病人的体细胞可以在诱导因子的作用下重编程为iPSCs，iPSCs能够被诱导分化为特定的成体细胞类型，比如神经元，其自身携带病人身上引起或促进疾病发展的基因变异，这就好像在体外重新构建了一个“生了病的迷你大脑”一样。由于神经精神疾病的遗传复杂性，人类iPSCs因为能够捕获患者的遗传多样性，所以特别适用于模拟复杂遗传变异导致的疾病。

PETA在反对什么？

这次PETA提出反对FST，他们是否对该测试的科学性进行了充分合理的论证呢？

PETA声称他们选择了47种化合物，发现其中的36种化合物在FST中表现出抗抑郁潜力，但这些化合物目前都没有被批准用于治疗人类抑郁症。因此他们便认为“FST在判定抗抑郁药物上的准确率还不如掷硬币”。

需要注意的是，药物从动物实验到真正应用于临床的还需要经过层层筛选和漫长的过程。在现代药企的研发过程中，能够通过动物实验的化合物不在少数，但能继续获得企业的研发支持，进入并通过一期二期三期临床试验，最后成功上市的药物少之又少。每一种新药背后，都有几十甚至几百种失败的化合物不为人知。0/36的成功率在很多制药公司的研发中都再正常不过了。

相比于考量FST的科学性，PETA其实更关心的是非人类动物的权利，而且是与人类完全平等的生存权利。他们旨在终止所有非人类动物用于任何目的——包括实验，食用，穿戴，娱乐和一切其他用途。

针对此次PETA禁止FST的呼吁，受到批评的NIMH主任Gordon也做出了回应，他表示，NIMH一直不鼓励使用FST作为抑郁症的模型，但对于一些特定的科学问题，这些测试仍然“至关重要”，而且NIMH将继续为这些研究提供资金。

参考资料：

（1）https://www.nature.com/articles/d41586-019-02133-2#ref-CR3

（2）Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266, 730–732 (1977).

（3）https://speakingofresearch.com/2015/01/28/supporting-science-nih-answers-peta/

（4）https://www.peta.org/blog/peta-blasts-national-institute-of-mental-health/

（5）https://www.peta.org/blog/global-fight-end-forced-swim-test-hits-new-zealand/

（6）Loomer HP, Saunders JC, Kline NS. A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc 135, 129–141 (1957)

（7）Kara NZ, Stukalin Y, Einat H. Revisiting the validity of the mouse forced swim test: Systematic review and meta-analysis of the effects of prototypic antidepressants. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 84, 1-11 (2018).

（8）Commons KG, Cholanians AB, Babb JA, Ehlinger DG. The Rodent Forced Swim Test Measures Stress-Coping Strategy, Not Depression-like Behavior. ACS Chem Neurosci 8(5):955–960 (2017)

（9）http://www.pharmexec.com/pharm-execs-top-50-companies-2019

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