Nature新研究：真正的癌基因竟然不在染色体上
这几天，科学界的顶级刊物《Nature》和《Cell》相继发表了关于ecDNA的研究论文，随之这个叫做ecDNA的物质刷了不少朋友的屏幕。
众所周知，DNA是生物体重要的遗传物质。那ecDNA又是什么呢？为什么会有这么多人关注呢？
DNA只存在于染色体上？并不
ecDNA，全称是ExtraChromosomal DNA。extra，是额外的意思，Chromosomal的意思是染色体的，因此ecDNA的意思就是染色体外DNA。
让我们先回顾下中学时代的一些生物学概念。
染色体，因可以被染料染色得名，是由生物体遗传物质所在的DNA和组蛋白包被组成。人的基因组有46条染色体，分别是22对常染色体（1-22）和1对性染色体（X/Y）。
早孕期，需要对胎儿进行唐氏综合征产前筛选检查，检测的就是染色体是否异常。
显微镜下人体的23对染色体图
（图片来源：https://ghr.nlm.nih.gov/）
虽然我们的遗传物质主要集中在人体的23对染色体上，在这些染色体外，还有一些DNA的存在，这也就是本文提到的ecDNA。
ecDNA有什么不一样？
首先是外观上，ecDNA的大小和形状差别很大。从大小上来看，ecDNA小到几百bp，大到百万级bp甚至更大都有，而染色体DNA往往是几千万到几亿bp的规模。从形状上来看，ecDNA有的长得是线性的，有的则是环状的，而染色体DNA则是扭曲的线性。
从遗传的角度，ecDNA由于没有着丝粒，所以它们往往是随机分配到复制后的细胞。而染色体DNA则是按照平均分配的原则，这一分配的差异也决定了ecDNA在细胞中发挥作用的方式和传统的染色体DNA有很大区别。
此外，正常的染色体往往是被组蛋白修饰后的一个组合体，并且随着细胞的状态呈现出不同的压缩模式，而ecDNA则是相对要开放许多，也更容易被激活发生转录。
可见ecDNA其实是个非常庞大的系统，从分布到功能上都有很大的差异。
当然，这些内容，并不是本文的重点，而我们的重点是这些ecDNA中的那些形成了环状结构的ecDNA。
ecDNA才是癌细胞“凶猛”的原因？
环状的ecDNA之所以备受关注，是因为科学家发现其和大众谈之色变的癌症有很大的关系。
早在上世纪，科学家就发现了ecDNA的存在。1965年，在著名医学期刊柳叶刀《the Lancet》上发表了一篇研究，作者在观察来自癌症患者的癌细胞时发现，癌细胞在细胞分裂过程中，除了我们常见的完整的染色体外，会在染色体外出现一些细小的被染色的颗粒。不过，这些细小的染色体颗粒在当时并没有引起特别大的关注。
1965年the Lancet报道的ecDNA研究
（图片来源：参考文献[1]）
当时，也有一些研究人员怀疑过ecDNA和癌症的关系。遗憾的是，在前期的研究中，只有部分癌细胞出现ecDNA大量复制的情况。这就意味着这个事情可能是十分偶然的，没有特别的意义。
这些年来，ecDNA的研究一直都是不温不火。直到2014年，ecDNA开始被重视。美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队重新研究了ecDNA，发现ecDNA竟然和癌症治疗中的抗药性有关，能影响EGFR基因相关的靶向治疗效果。这篇文章使得ecDNA重新回到了研究人员的视线中，该研究也发表在期刊《Science》上[2]。
2017年，Paul Mischel教授领导的研究团队通过对17种癌症的系统性研究，发现人类一半的癌细胞类型中存在ecDNA，而且其频率会随着肿瘤类型发生变化。但是在正常细胞中，ecDNA的存在就十分罕见。
此外，ecDNA还被发现可以有效扩增癌基因，增加癌基因的拷贝数和肿瘤内异质性。这是首次系统地对ecDNA在癌症中的存在和作用做出了描述，该成果发表在Nature期刊上。
不同肿瘤中ecDNA的比例存在差异（蓝色表示不存在，红色表示存在）
（图片来源：参考文献[3]）
时隔两年之后，Paul Mischel教授研究团队采用扫描电镜、透射电镜、3D结构照明、二代测序和optical mapping等多种技术结合在一起，想要研究ecDNA的结构。
结果发现，和癌症息息相关的ecDNA有着特殊的结构，那就是：环状。
进一步用双色FISH技术也证明了他们解析的结构是正确的。相比于线性的DNA，环状的DNA不容易降解，这也意味着ecDNA可以在癌细胞中的存活时间增强。
其次，这些ecDNA上包含的基本上是癌基因。而这些癌基因的在ecDNA上的表达，甚至超过了染色体上的本身的基因表达。
癌基因AMP的表达情况，左侧蓝色表示染色体上的该基因表达，右侧的红色来自ecDNA的该基因表达
（图片来源：参考文献[4]）
过去，科学家一直认为癌基因就是存在于染色体上。这一发现表明，虽然癌基因本身存在于染色体上（事实上，癌基因本身也是人体必须的基因，必然存在于染色体上嘛），但是在表达发挥作用的时候，更多的是那些从染色体上脱落下来的ecDNA在发挥作用。
这是我们首次真正意义上证实了这些脱落下来的癌基因，才是真正对癌症有意义的、高度活跃的癌基因。这是本研究最大的发现之一。
不仅如此，基因功能由结构决定。研究者发现ecDNA的染色质是高度开放的，在生物学上，这意味着存在于ecDNA上的基因是十分的活跃的，可以更加容易的被转录出来。这意味着，一旦癌基因从染色体上脱落下来，变成了ecDNA，那么它就可以大量的表达。
此外，研究者还发现，ecDNA的环状结构可以让两个本来很远的DNA片段被连接在一起，从而实现了超远距离的相互作用。而基因相互作用增强，也往往对于整个基因的表达有直接的影响，这又进一步增强了ecDNA本身的表达。
ecDNA可以让基因的关系突破距离限制 （图片来源：作者自制）
可以说，这篇研究非常细致地呈现了ecDNA本身的结构以及ecDNA发挥作用的一些方式，并证实了ecDNA才是癌基因大量存在并活跃转录的地方。因此，从某种程度上，这篇文章真正的找到了癌症中癌基因的真实所在。
《Cell》上的研究发现了ecDNA在增强癌基因表达中的作用。来自美国凯斯西储大学的Peter C. Scacheri与加州大学圣地亚哥分校的Jeremy N. Rich合作研究发现，ecDNA的出现，可以让癌基因与邻近的增强子（顾名思义，增加基因表达的元件）相互联系，并且加强已有的表达，甚至是建立新的联系，促进癌症的发展。
如下图所示，黄色元件是增强子，绿色元件是癌基因，正常的拓扑情况下，癌基因只能和一些增强子相关，而变成ecDNA后，这种关系得到了显著增强。
ecDNA可以增强癌基因的表达
（图片来源：参开文献[5]）
ecDNA被发现，癌症能被治疗了么？
对于广大读者，更关注的是ecDNA对于癌症治疗究竟有什么作用呢？靶向它治疗究竟能不能解决癌症呢？
遗憾的是，到目前为止，我们只能做出一些猜测。从某种角度，这是一个全新的领域，是一个全新的研究。大家对于ecDNA都是陌生的，我们只是管窥了一下ecDNA的某一角，还需要更加深入的系统的研究来徐徐掀起ecDNA面纱，呈现出它更加全面的样子。
当然，一些研究的内容也让我们看到了ecDNA在癌症治疗作用中的希望。
ecDNA的出现，会极大的增强癌细胞中基因的表达，让癌症的恶化程度增强。而前期也有研究证实使用相关的激酶抑制剂可以消除ecDNA。但是ecDNA也有一系列逃脱的办法，“藏”在染色体里，一旦药物撤离后，ecDNA就会死灰复燃，重新出现。这也是癌症为什么难以治愈的可能因素之一。
值得一提的是，目前已经有专门的生物技术公司开始朝着这个方向努力了。
见微知著，无论是从连续两篇顶级期刊的发表，还是从相关公司专门对其的靶向药物开发，都似乎在昭示着，这是一个很值得关注和重视的内容。我们可以预期，在不远的将来，针对ecDNA的研究将会越来越多，而相关的药物也会不断涌现，为癌症的治疗提供新的策略。
当然，我们必须指出，理论和现实还是有很多距离，癌症也绝对不是一蹴而就可以攻克的，但是只要我们在努力，在前行，必然会让我们治疗癌症的手段越来越多，最终某一天，让我们不再“谈癌色变”！
参考文献:
1. Cox D, Yuncken C, Spriggs A I. Minute chromatin bodies in malignant tumours of childhood[J]. The Lancet, 1965, 286(7402): 55-58.
2. Nathanson D A, Gini B, Mottahedeh J, et al. Targeted therapy resistance mediated by dynamic regulation of extrachromosomal mutant EGFR DNA[J]. Science, 2014, 343(6166): 72-76.
3. Turner K M, Deshpande V, Beyter D, et al. Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity[J]. Nature, 2017, 543(7643): 122.
4. Wu S, Turner K M, Nguyen N, et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression[J]. Nature, 2019: 1-5.
5. Morton A R, Dogan-Artun N, Faber Z J, et al. Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications[J]. Cell, 2019
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