人类和小鼠白色脂肪组织的单细胞图谱
A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue
其他
人类和小鼠白色脂肪组织的单细胞图谱
期刊：Nature
影响因子：42.778
发表单位：贝斯以色列女执事医疗中心
研究背景
一直以来，白色脂肪组织在形态和功能上都被认为是相对保守的，现在有研究发现它是动态的、可塑的并且具有异质性，同时参与一系列广泛的生物过程，包括能量稳态、葡萄糖和脂质处理、血压控制和宿主防御。高脂喂养和其他代谢应激因素导致脂肪形态、生理和细胞组成发生显著变化，肥胖的改变与胰岛素抵抗、血脂异常以及2型糖尿病相关。
研究结果
1、人类白色脂肪组织图谱
第一组：作者收集了9名女性的皮下白色脂肪组织(WAT)，使用胶原酶消化从非脂肪细胞基质血管成分(SVF)中分离出28，465个单细胞进行scRNA-seq。第二组：在10位受试者中收集10对配对的皮下(SAT)和内脏(VAT)脂肪组织，另单独收集3名受试者的皮下脂肪组织(SAT)提核，共获得137，684个单核进行单细胞核转录组测序sNuc-seq。
整合两组数据进行分析，注释出脂肪细胞、脂肪干细胞(ASPCs)、血管细胞和免疫细胞等16个细胞类型。
2、小鼠的白色脂肪组织图谱
在脂肪组织生物学的研究中，小鼠模型的应用十分广泛。本研究中作者对小鼠的腹股沟脂肪组织(ING，类似于人类SAT)和来自于雄性小鼠的附睾(EPI)和雌性小鼠的卵巢周围脂肪组织(POV)的性腺周围脂肪组织(PG，类似于人类VAT)进行sNuc-seq，经过质控过滤，共获得106，469个性腺周围脂肪组织的单核和91，252个腹股沟脂肪组织的单细胞。降维聚类结果显示，小鼠的细胞类型除了含有所有人类的白色脂肪组织细胞类型之外，还有分别来自于雄性（Dcdc2a+）和雌性（Erbb4+）的上皮细胞群。ING样本主要由雌性小鼠构成，而PG样本几乎全部由雄性小鼠构成。
3、免疫细胞
对人的免疫细胞进行深入分析，揭示了更多的细胞亚型，包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、B细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞、肥大细胞和中性粒细胞等。对小鼠免疫区室的分析显示，大部分的细胞类型和人类相同。人源样本的白色脂肪组织中T/NK细胞比巨噬细胞/单核细胞稍少(大约30% vs 60%)；而在小鼠的白色脂肪组织中巨噬细胞约占90%，T/NK细胞仅占3%。
之前许多研究都证实巨噬细胞和单核细胞在脂肪生物学中发挥关键作用，因此，本研究将巨噬和单核细胞进行了进一步分析。作者发现，高脂饮食会导致小鼠PG组织中巨噬细胞的数量大量增加，在人类的皮下白色脂肪组织中也出现巨噬细胞积聚的现象。
4、人类脂肪细胞的独特群体
将人类的白色脂肪细胞细分获得7个亚群。其中hAd1、hAd3、hAd4和hAd7主要定位于SAT，而hAd2和hAd6几乎只在VAT中发现。hAd5代表一个较小的群体，在SAT和VAT之间分布较为平均。
之后作者使用了43名女性SAT的bulk RNA-seq的公共数据进行反卷积分析，以评估在大体量数据集中SAT细胞亚型比例是否受身体质量指数（BMI）的影响。分析显示，hAd4和hAd7与BMI呈负相关，而hAd5的比例与BMI呈正相关。
作者发现所有脂肪细胞亚群都表达参与主要代谢活动的基因。脂肪因子脂连蛋白和脂肪素(CFD)在hAd3中表达最高，编码胰岛素信号成分如INSR、IRS1和IRS2的基因在hAd5中表达最高。hAd1和hAd2亚群的特异性marker相对较少，可能是一些较为基础的脂肪细胞。因此，作者将研究重点集中于had 3–had 7亚群。hAd3高表达“甘油三酯生物合成”相关的基因。hAd4簇高表达几种脂肪酸去饱和酶相关的基因。hAd5除高表达几种胰岛素信号基因以外，还表达鞘脂信号基因。hAd3和hAd4都表现出脂肪生成基因的高表达，而脂肪分解基因的表达在hAd5中更高。hAd6亚群选择性表达与产热相关的基因，且该群体几乎全部位于内脏。
为了更好地了解脂肪细胞亚群和内脏肥胖之间的关系，作者进一步研究了hAd6，该亚群具有较高的线粒体强度和线粒体及产热基因表达增加的特征。并且该亚群marker基因EBF2是一种产热转录因子。也证实了hAd6作为具有产热潜力的新内脏脂肪细胞亚型的作用。
5、小鼠脂肪细胞亚群
对小鼠脂肪细胞进行亚型细分共获得六个亚群。小鼠脂肪细胞各亚群存在强烈的饮食依赖性，高脂饮食之后mAd1和mAd3的相对比例降低，而mAd4和mAd5则上升。小鼠脂肪生成基因在HFD诱导的群体mAd5中最高。mAd 1-mAd 3在涉及脂质处理的代谢途径中显著富集。而mAd 4–mAd 6与“HIF-1信号”、“肌动蛋白细胞骨架”以及“NF-kB信号”等通路相关，这与缺氧、细胞骨架重塑和炎症在高脂饮食诱导的脂肪功能障碍和胰岛素抵抗中的已知作用一致。
6、脂肪组织中细胞间的相互作用
细胞类群间的通讯关系对WAT对营养过剩和其他应激物的反应是十分重要的。本部分作者将研究重点落脚于肥胖背景下脂肪细胞和免疫细胞(尤其是巨噬细胞)之间的串扰。
作者发现，在人类脂肪细胞和巨噬细胞之间鉴定的84种潜在相互作用中，有48%对高BMI受试者是特异性的，只有4%对低BMI受试者是特异性的。肥胖还与脂肪细胞和许多非免疫细胞类型(包括血液和淋巴内皮细胞、平滑肌细胞SMCs、周细胞和脂肪干细胞ASPCs)之间编码配体-受体对的基因的表达显著增加相关。肥胖期间上调的特定相互作用表明脂肪细胞在肥胖相关的脂肪组织重塑中具有重要作用。
对小鼠数据的分析产生了类似的结果，高脂饮食增加了配体-受体对表达的强度，最显著的相互作用再次发生在非免疫细胞类型之间，特别是ASPCs和脂肪细胞、周细胞和SMCs之间。
7、WAT细胞类型和人类疾病之间的关系
肥胖与多种代谢疾病和特征有关，GWAS研究表明，WAT与冠状动脉疾病、身体质量指数调整的二型糖尿病(T2D)、血脂异常和BMI调控的WHR (身体脂肪分布的一种测量方法)之间存在特定的联系。
为了确定WAT中哪些特定细胞类型可能介导这些联系，作者将本文的单细胞数据和GWAS数据整合分析。发现1型糖尿病(T1D)与B和T淋巴细胞以及NK细胞显著相关，这与该疾病的已知自身免疫基础一致。白色脂肪细胞最强的表型关联是身体质量指数调整的WHR，脂肪细胞与高密度脂蛋白和身体质量指数调整的T2D之间也有比较强的联系。所有脂肪细胞亚群与WHR显著相关。脂肪细胞也是最有可能介导WAT与T2D关联的细胞类型，特别是与hAd7的关联最强。并且发现hAd7与胰岛素抵抗呈显著的负相关。
讨论
本文提供了一系列体重范围内单细胞分辨率的人类和小鼠皮下和内脏白色脂肪的详细细胞图谱。鉴定了脂肪细胞、脂肪干细胞和祖细胞、血管细胞和免疫细胞的亚群，并证明了不同物种和饮食条件的共性和差异。将特定的细胞类型与代谢性疾病风险的增加联系起来，并为瘦和肥胖的脂肪小生境中个体细胞类型之间的一系列综合相互作用提供了一个初步的蓝图。这些数据构成了广泛的资源，用于探索跨物种、库和营养条件的白色脂肪组织功能中的基因、性状和细胞类型。
参考文献
Margo P. Emont , Christopher Jacobs , Adam L. Essene, et al. A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue. Nature. 2022.
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