狭窄型克罗恩病的诊断与药物治疗现状
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克罗恩病是一种慢性炎症性疾病，可累及整个胃肠道，病程多迁延不愈[1]，约50%的患者在确诊后10年内出现肠腔狭窄[2]，部分患者需要手术干预。肠腔狭窄严重影响克罗恩病患者的生活质量和预后，然而，对于狭窄型克罗恩病的诊断和狭窄性质的鉴别目前仍缺乏统一标准。现从狭窄型克罗恩病的定义、病理生理机制、早期预测、诊断与分型和治疗等方面进行综述。
一、狭窄型克罗恩病的定义
狭窄型克罗恩病缺乏统一的定义。Gasche等[3]将其定义为肠腔增厚(≥3 mm)的部位出现严重狭窄，伴有肠壁破坏和肠管蠕动功能丧失。Rieder等[2]认为纤维性狭窄是在管腔狭窄基础上存在管壁增厚和狭窄前扩张。上述定义严格，故多用于影像学诊断而很少用于临床。目前临床上将狭窄定义为在没有内镜扩张的情况下成人结肠镜无法通过，此方法简单、方便，更适用于临床，但对于合并小肠狭窄和多灶性狭窄的诊断价值有限。
二、狭窄型克罗恩病的病理生理机制
研究表明狭窄型克罗恩病主要由平滑肌扩张和肠管纤维化引起[4]。平滑肌扩张主要由胶原蛋白沉积增加和平滑肌层增厚导致，胶原蛋白沉积增加以黏膜层和黏膜下层最为严重，平滑肌层增厚主要表现为平滑肌细胞数量增加。研究发现克罗恩病患者回肠狭窄部位的各层肌肉增生或肥大程度显著高于结肠，而结肠狭窄部位的黏膜下层和固有肌层的纤维化程度均显著高于回肠[5]。肠道纤维化是肠道慢性炎症作用的结果，肠道慢性炎症可以导致间充质细胞激活而产生大量的细胞外基质，间充质细胞数量的增加和细胞外基质分泌过多是肠腔狭窄的标志特征[6]。非炎症过程如免疫应答反应，以及结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子等也参与了克罗恩病肠道纤维化[7]。这其中可能存在能够逆转纤维化的相互作用的靶点，未来仍需开展更多的研究以揭示肠道纤维化的机制。
三、预测狭窄型克罗恩病的生物标志物
使用生物标志物预测克罗恩病患者发生狭窄的风险及对狭窄型克罗恩病进行纤维化预测可能会从根本上改变克罗恩病患者的预后。目前已发现200余个克罗恩病相关危险基因，其中核苷酸结合寡聚化结构域2突变是克罗恩病易感性较强的遗传预测因子之一，主要有rs2066844、rs2066845和rs2066847 3种突变形式，与狭窄型克罗恩病尤其是回肠狭窄密切相关[8]。血清蛋白如肝细胞生长因子激活剂(hepatocyte growth factor activator，HGFA)和软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)也可被用于鉴别狭窄性质，研究发现纤维性狭窄与炎性患者血清中的COMP和HGFA水平升高，但在切除纤维性狭窄患者的所有病变肠段后，HGFA水平显著下降，术后早期COMP水平无明显变化，但术后晚期COMP水平也显著下降，且免疫组织化学染色证实COMP存在于切除的纤维狭窄组织的黏膜下层和肌层中[9]，提示HGFA和COMP参与了克罗恩病患者纤维性狭窄的形成，这可能是狭窄型克罗恩病治疗的潜在靶点。
四、狭窄型克罗恩病的诊断与分型
狭窄型克罗恩病的诊断缺乏金标准，当合并肠梗阻时可出现恶心、呕吐和腹痛等症状，但上述症状与狭窄无相关性，大多伴有小肠狭窄的克罗恩病患者可能无相关梗阻表现。因此，早期通过辅助检查诊断肠腔狭窄并明确狭窄的性质对指导临床诊疗尤为重要。
1．肠道超声：
肠道超声可快速评估肠壁厚度、肠管血运和肠道运动情况。D′Haens等[10]采用肠道超声在156例患者中检测出78例狭窄病变，提示肠道超声对肠道狭窄的诊断有较高的准确性。
2．计算机断层扫描：
计算机断层扫描可在较短的采集时间内获得高对比度、高分辨率的多平面图像。Li等[11]研究发现新型肠系膜爬行脂肪指数(mesenteric creeping fat index，MCFI)与克罗恩病患者肠壁内胶原纤维沉积和平滑肌增生肥厚呈正相关，当MCFI>3，可准确判断纤维性狭窄的严重程度。
3．磁共振成像：
磁共振小肠造影(magnetic resonance enterography，MRE)无辐射，是评估狭窄型克罗恩病的首选成像方式。MRE中肠壁的T2加权像信号、增强后强化特征和肠壁厚度在一定程度可用于鉴别狭窄型克罗恩病的狭窄性质。T2加权像上肠壁呈高信号、梳状征、瘘管和脓肿的存在可能提示炎性狭窄，而T2加权像上肠壁呈低信号、梳状征和瘘管的存在更可能提示纤维性狭窄[12]。
4．显微镜检查：
Bokemeyer等[13]研究发现使用数字全息显微镜确定狭窄区域的纤维化程度与病理组织学检出的纤维化标志物水平升高相关(P<0.001)。
5．肠镜和病理：
结肠镜无法辨别狭窄的性质和早期仅发生组织学改变的狭窄，对多灶性狭窄的诊断价值也有限。组织学上黏膜下层平滑肌增生、固有肌层肥厚和肠道慢性炎症均为狭窄型克罗恩病的特征性改变[5]，但目前缺乏公认的评分系统，也没有任何评分系统提出用于评估肌成纤维细胞肥大或增生的病理学指标。
尽管横断面成像检测炎症的准确性很高，但目前肠道尚无相关影像学方法可以完全评估狭窄是炎性还是纤维性，也没有相关成像技术能够准确定量狭窄处的纤维化程度。新的成像技术如弥散加权成像、MRE、磁化转移技术和超声弹性成像可在一定程度上鉴别狭窄型克罗恩病的肠道狭窄性质，但均未用于临床，其有效性还需更大规模的研究进一步评估。
五、狭窄型克罗恩病的药物治疗
1．英夫利昔单抗：
英夫利昔单抗对狭窄型克罗恩病的疗效尚不确定。Chen等[14]对79例英夫利昔单抗初治的狭窄型克罗恩病患者进行了38个月的随访，发现近50%的患者治疗有效，尤其是早期使用者的疗效可能更佳[15]。
2．阿达木单抗：
一项前瞻性研究评估了阿达木单抗对狭窄型克罗恩病的疗效，发现治疗第24周时约2/3的患者实现了临床缓解，其中53%的患者在4年内没有进行手术治疗[16]。Schulberg等[17]将77例狭窄型克罗恩病患者随机分为阿达木单抗联合硫唑嘌呤治疗组和阿达木单抗单独治疗组，2组患者第12个月的梗阻症状缓解率分别为79%和64%。这一结果提示阿达木单抗联合硫唑嘌呤对狭窄型克罗恩病的疗效可能优于阿达木单抗单药治疗。
3．维得利珠单抗：
维得利珠单抗具有肠道特异性，且安全性高。Urlep和Orel[18]报道了1例使用阿达木单抗联合硫唑嘌呤治疗失败的狭窄型克罗恩病患者，在维得利珠单抗治疗10周后临床症状完全缓解，提示维得利珠单抗可能对狭窄型克罗恩病的治疗存在优势。
4．乌司奴单抗：
目前尚缺乏乌司奴单抗对狭窄型克罗恩病疗效的大规模研究。Murate等[19]报道了1例有4处狭窄的克罗恩病患者，用乌司奴单抗治疗24周后所有狭窄部位的管腔均明显扩张。Elmoursi等[20]报道了1例经免疫制剂和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗剂治疗失败并在多次手术后依然存在回肠狭窄和多发溃疡的患者，经乌司奴单抗和维得利珠单抗联合治疗3个月后，复查内镜提示狭窄完全消失、溃疡完全愈合，且组织学评估达到深度缓解。乌司奴单抗可能通过阻断白细胞介素-23并减少下游白细胞介素-17A的表达来抑制纤维化和狭窄的形成，与TNF-α拮抗剂强大的抗炎作用不同，其也可能通过间接下调TNF-α的表达来延缓溃疡愈合，从而减少狭窄的发生。
六、结语与展望
临床上经常以内镜能否通过病变处作为衡量肠腔是否狭窄的标准，但无法识别早期不明显的狭窄或组织学上的狭窄。狭窄型克罗恩病目前尚无有效治疗药物，主要归因于对其发病机制了解不完全，虽然炎性狭窄在一定程度上可通过抗炎治疗恢复，但纤维性狭窄很难逆转。值得指出的是，目前发现很多生物标志物可预测纤维性狭窄的形成，这可能为狭窄型克罗恩病的发病机制和干预措施提供新的研究思路。MRE被认为是纤维性狭窄诊断和疗效评估的最佳技术，与计算机断层扫描相比，其具有无辐射和软组织对比度高等优势，但纤维化评分的应用参考标准差异很大，因此，无法准确对比各研究之间的有效性。在治疗方面，TNF-α拮抗剂具有强大的抗炎作用，但可能因溃疡快速愈合而导致急性肠梗阻；乌司奴单抗和维得利珠单抗的抗炎作用较缓和，尤其是可能逆转纤维性狭窄，未来或许能成为狭窄型克罗恩病的主要治疗药物，但目前尚缺乏维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗狭窄型克罗恩病的大型研究。需注意的是，结肠狭窄有恶变风险，应综合考虑患者情况，以及内镜和组织学检查结果，如不能排除恶变，则应尽早进行手术治疗。