The Innovation | 免疫特征精准预测肿瘤免疫治疗疗效

导 读

肿瘤免疫治疗是医学界的一场革命。如何准确预测其疗效是免疫治疗的挑战，然而基于治疗前检测肿瘤突变负荷、PD-L1蛋白表达等传统手段并不能对所有患者的疗效进行有效预测。本研究阐明了肿瘤患者在治疗前后的免疫动态平衡过程，包括免疫检测点的表达和免疫细胞的浸润内部正向相关，提示免疫系统的激活可以用于预测患者疗效。在2个治疗周期内，基于血浆中白细胞介素（interleukins, ILs）动态变化构建免疫治疗激活预测模型，能很好地预测患者免疫治疗的长期结局。

图1 图文摘要

免疫检查点阻断 (Immune Checkpoint Blockade，ICB) 疗法在不同癌症中表现出显著的临床益处，但大多数患者的反应率相对较低，这与肿瘤的免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）有密切关系。TIME 中包括各种具有多样性和可塑性的免疫细胞群，同时有各种激活型和抑制型免疫检查点的表达，这些免疫特征对于维持体内免疫稳态和调节免疫反应的类型、幅度和持续时间尤为重要。全面了解肿瘤浸润免疫细胞群以及免疫检查点之间的关系对于深入解析肿瘤免疫治疗的机制至关重要，并有利于我们寻找有效的预测ICB治疗疗效的标记物。前人研究揭示肿瘤突变负荷、新抗原负荷、微卫星不稳定性等可以作为生物标志物来预测患者对 ICB 治疗的反应。然而，这些标志物主要用于 ICB 治疗前的患者评估，而治疗期间的动态变化对这些生物标记的准确性影响还知之甚少。因此，基于免疫治疗的动态过程建立ICB疗效预测模型在临床中具有重要意义。

2021年12月01日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所、美国Texas A&M大学、中南大学湘雅医院皮肤科、湖南省肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科等研究团队在The Innovation上发表题为Profiling of immune features to predict immunotherapy efficacy的原创性论文。该研究系统探讨了在原发性、转移性和 ICB 治疗的肿瘤中浸润免疫细胞群丰度以及免疫检查点基因表达之间的相关性；揭示了ICB治疗受益者的抑制型或激活型的免疫特征在治疗后显著升高，未受益者则没有升高；构建了基于患者治疗前后血浆中ILs动态变化的ICB疗效预测模型。这一研究成果对于预测肿瘤免疫治疗患者的长期疗效具有深远的指导意义。

在本项研究中，该团队利用生物信息学分析手段系统地解析了癌症基因组图谱（The Cancer Genomics Atlas）中包含33 种癌症，超过1000样本的转移性肿瘤数据集，以及多个独立具有ICB治疗数据集中14个激活型和20个抑制型免疫检查点表达之间的成对相关性，以及各类免疫细胞丰度的相关性，提示这些免疫特征处于动态平衡状态（图2A-B）。进一步比较治疗前后TIME中的免疫特征变化，发现从免疫治疗中受益者大多数免疫检查点和免疫细胞群丰度显著升高，而未受益者则未见明显变化（图2C），同时在治疗前受益者和未受益者这些免疫特征并没有显著差异，说明ICB治疗的获益与免疫的激活相关。

图2 项目分析流程

临床上，在两个独立anti-PD-1肺癌治疗队列中，检测在治疗开始后 2个周期（4-6周）患者血浆中ILs的表达，建立一种预测免疫治疗疗效的模型（图2D、图3A-E），并在不同数据集验证模型准确性（图3F-H）。该方法是非入侵性的，具有低成本和高效率的特征，能够在治疗早期评估ICB疗效，早于基于影像学等传统检测方法，是动态预测免疫治疗疗效的新范式。

图3 动态预测模型评估免疫治疗疗效

总结和展望

这一研究全面阐释了TIME中免疫特征的动态平衡，揭示ICB治疗受益者和未受益者的抑制型或激活型的免疫特征在治疗前后的变化，同时基于治疗前后患者血浆中ILs的动态变化构建ICB疗效预测模型。这一研究成果对于预测肿瘤免疫治疗患者的长期疗效具有指导意义。该动态预测模型提高了免疫治疗疗效预测的准确性，在临床上具有广泛的适用性。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00119-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第一期以Article发表的“Profiling of immune features to predict immunotherapy efficacy” (投稿: 2021-08-16；接收: 2021-11-30；在线刊出: 2021-12-01)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100194

引用格式：Ye Y., Zhang Y., Yang N., et al. (2021). Profiling of immune features to predict immunotherapy efficacy. The Innovation. 3(1),100194.

作者简介

陈 翔，主任医师、教授、博士研究生导师，现任中南大学副校长，湘雅医学院院长，“长江学者”特聘教授、国家杰青、宝钢优秀教师特等奖和“2019年度吴阶平医药创新奖”等荣誉称号获得者。在Cancer Cell, J Hepatol, Advanced Science等权威期刊发表SCI论文280余篇，承担省部级以上科研项目20余项，获省部级学术奖励一等奖多项。

韩 冷，德克萨斯农工大学医学院副教授,其研究团队利用大规模数据深入研究新的治疗靶点及新的治疗方案，在Nature Metabolism、Cancer Cell等杂志发表多篇论文。课题组已培养了多名PI，长期招聘研究生及博士后，欢迎感兴趣的申请者来函咨询(leng.han@tamu.edu)。

实验室网站: https://hanlab.tamhsc.edu/

叶幼琼，上海市免疫学研究所，课题组长，研究员。主要结合生物信息学、临床队列等手段，围绕着肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗和化疗靶向治疗的关联进行持续性研究。相关研究发表Nature Metabolism、Nature Immunology等期刊。课题组长期招聘博士后，欢迎感兴趣的申请者来函咨询 (youqiong.ye@shsmu.edu.cn)。

Web: https://www.shsmu.edu.cn/sii/info/1053/2086.htm

刘 洪，中南大学湘雅医院教授，博导。现任教育部重要皮肤疾病研究创新引智基地常务副主任、湘雅医院学科建设办公室主任。主要研究方向为肿瘤、炎症性皮肤病的基础与临床转化研究。近5年在Cancer Cell, Circulation, Advanced Science, Nature Communications, JNCI等期刊发表系列论文。主持国家重点研发项目、科技部重点专项、国家优青等省部级科研和人才项目10余项。课题组长期招聘博士研究生及博士后，欢迎感兴趣的申请者来函咨询 (hongliu1014@163.com)。

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