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阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和由Tau蛋白构成的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病患者大脑中的标志性特征。Aβ和Tau蛋白也是开发阿尔茨海默病疗法的重要靶点。日前，耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授的研究团队发表最新研究，开发了一种靶向Tau蛋白的全新模式。研究人员指出，这种磷酸化靶向嵌合体（PhosTACs）分子能够特异性去除Tau蛋白的过度磷酸化，并且降低Tau蛋白水平，有望用于治疗阿尔茨海默病和其它Tau蛋白病。

耶鲁大学的Craig M. Crews教授是靶向蛋白降解领域的先驱。2001年，他和合作伙伴发表了具有里程碑意义的论文，设计了能够将目标蛋白“拉”到E3泛素连接酶附近的双功能分子（PROTAC）。这一研究促进了蛋白降解领域的发展。

这种双功能分子的设计也可以将具有其它功能的蛋白酶拉到目标蛋白附近。在PROTAC的基础上，Crews教授的课题组开发了PhosTACs分子。这种分子能够募集丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A（PP2A），对靶点蛋白进行去磷酸化。

在这项研究中，科学家们在体外细胞实验中检验了PhosTACs分子降低Tau蛋白磷酸化水平的效力。他们设计了能够将PP2A募集到Tau蛋白附近的小分子。实验结果显示，这些PhosTACs能够诱导生成稳定的三元结构，导致Tau蛋白快速、有效和持久的去磷酸化。与此同时，增强了Tau蛋白水平的下调。质谱分析数据显示，这些PhosTACs分子能够引导Tau蛋白多个磷酸化位点的去磷酸化。

▲这项研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，此前的研究显示，使用蛋白激酶抑制剂降低Tau蛋白的磷酸化水平具有治疗潜力，然而这些抑制剂缺乏对Tau蛋白的特异性。这项研究提供了使用PhosTACs分子，特异性降低Tau蛋白磷酸化水平的概念验证。不过研究人员也同时指出，这项研究中的Tau蛋白为在细胞系中人工表达的Tau蛋白，PhosTACs分子针对神经细胞中天然Tau蛋白的去磷酸化效力和动力学特性仍然需要后续研究进一步阐明。

近年来，将两个不同蛋白拉到一起的诱导接近（induced proximity）药物开发理念迅速发展。将导致蛋白降解的泛素E3连接酶拉到靶点蛋白附近的靶向蛋白降解剂已经获得临床概念验证。利用去泛素化酶，稳定靶标蛋白的成药策略已经催生了Vicinitas Therapeutics等新锐公司。去年，Photys Therapeutics公司获得7500万美元A轮融资，致力于基于诱导磷酸化的嵌合小分子（PHICS）技术开发新型精准疗法。今年年初，Crews教授团队还开发了称为调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的创新小分子治疗模式，可以基于肿瘤细胞高度表达的细胞内靶点，选择性地杀死肿瘤细胞，而且有望解决肿瘤耐药性问题。期待这些新技术迅速获得科学转化，早日成为造福患者的新治疗选择。

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