▎药明康德内容团队编辑
在70~80%的肿瘤中，会出现Myc蛋白的过度表达。MYC基因突变也是人类癌症中最常见的基因突变之一，它不但能够导致正常细胞的癌变，而且会促进癌细胞逃避免疫系统的攻击。虽然MYC基因早在几十年前就被发现，它在癌症中的重要作用也被多项研究证明，但是几十年来，仍然没有一款靶向Myc的疗法获得批准。近日，耶鲁大学的蛋白降解先驱Craig M. Crews教授团队发表论文，揭示了靶向降解Myc蛋白的新策略。这种策略不但可以降解Myc蛋白，而且很容易用于靶向其它难于成药的转录因子。研究人员表示，这种模块化的蛋白降解剂设计，提供了一种可编程的技术平台，可以用于降解在多种疾病中起到重要作用的转录因子。
Myc蛋白是一种转录因子，它通过与DNA结合，调节与细胞增殖、肿瘤微环境、免疫检查点表达相关的多个信号通路。然而靶向Myc蛋白并不容易，它不但缺乏典型的活性口袋，而且在有些情况下没有固定的构象，因此很难被小分子药物靶向。近年来新兴的靶向蛋白降解技术给攻克Myc这一靶点提供了新的工具。靶向蛋白降解药物利用细胞天然的“垃圾回收站”蛋白酶体将与疾病相关的蛋白降解。它的一端与靶点蛋白结合，另一端募集E3泛素连接酶给蛋白添加泛素标签。这些被泛素标记的蛋白就会被运送到蛋白酶体中降解。靶向蛋白降解剂的优势在于不需要与靶点蛋白的活性位点结合，只需要把它和E3泛素连接酶“拉”到一起就能产生作用。耶鲁大学的Craig M. Crews教授是靶向蛋白降解领域的先驱。2001年，他和合作伙伴发表了具有里程碑意义的论文，设计了能够将目标蛋白“拉”到E3泛素连接酶附近的人造分子。这一研究促进了蛋白降解领域的发展。2013年，Crews教授创办了名为Arvinas的公司，加速推进这一技术的科学转化。该公司开发的靶向雄激素受体和雌激素受体的蛋白降解剂已经获得临床试验的验证。
▲Craig M. Crews教授实验室在蛋白降解领域的里程碑（图片来源：Crews教授实验室官网）
虽然靶向蛋白降解剂不需要与目标蛋白的活性位点相结合，但是它们仍然需要一个能够与目标蛋白结合的位点。在以Myc为代表的转录因子中，找到这样的位点并不容易。Crews教授团队的设想是，既然所有转录因子都需要与DNA上的特定DNA序列结合来发挥它们的正常功能，那么利用与转录因子结合的DNA序列，可能提供一种设计靶向蛋白降解剂的简便方式。在这项研究中，科学家们将Myc结合的保守DNA序列与能够招募E3泛素连接酶的化学基团连接在一起。在细胞系中进行的体外实验显示，生成的蛋白降解剂能够有效降低细胞内的Myc水平。
▲利用DNA序列生成的靶向降解转录因子的蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]）
利用同样的设计理念，研究人员还利用DNA序列设计了靶向称为brachyury的转录因子的靶向蛋白降解剂。它不但在体外细胞实验中表现出良好的蛋白降解效力，而且在注射到斑马鱼中后，能够扰乱brachyury介导的发育过程，体现了这种包含DNA序列的蛋白降解剂在动物体内也能产生作用。
▲基于DNA序列的蛋白降解剂在斑马鱼模型中发挥作用（图片来源：参考资料[1]）
研究人员在论文的讨论环节中指出，这项研究首次在斑马鱼模型中，证明了这一利用寡核苷酸序列设计的转录因子靶向蛋白降解剂（oligoTRAFTAC）的体内活性和稳定性。不过，与任何利用寡核苷酸序列生成的药物一样，这一治疗模式也受到寡核苷酸序列的大小和核苷酸携带的负电荷的影响。因此需要设计和优化纳米载体，提高疗法被细胞吸收的能力。不过，由于蛋白降解剂的催化特征（意味着降解一个靶点蛋白后还可以被回收用于降解其它靶点蛋白），oligoTRAFTAC与RNAi等其它寡核苷酸疗法相比，可能具有更好的疗效。研究人员指出，总体来说，oligoTRAFTAC提供了一种可编程的转录因子靶向蛋白降解剂的设计方式。由于它们的结构简单且具有模块性，oligoTRAFTAC可以被迅速用于靶向多种与DNA结合的转录因子，不但可以作为化学生物学工具，还能成为潜在的治疗策略。蛋白降解领域近年来出现了暴发式的增长，为了克服蛋白降解技术的一些障碍，科学家们已经在探索将蛋白降解剂与另一种治疗模式结合起来，生成多功能的蛋白降解药物。除了与寡核苷酸偶联以外，蛋白降解剂还可以与单克隆抗体、大环分子偶联，与受到光控的基团偶联能够让科学家用光来控制蛋白降解剂的活性，蛋白降解剂还可以通过靶向多个靶点，为蛋白降解过程提供更高的特异性。
▲将蛋白降解剂与其它治疗模式结合生成的多功能蛋白降解剂（图片来源：参考资料[2]）
如Crews教授在近期发表的一篇综述中指出，“一切过往，皆为序章”，期待蛋白降解这一治疗模式进一步发展，为广泛疾病患者提供新的治疗选择。
药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。
▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
参考资料：
[1] Samarasinghe et al., (2022). OligoTRAFTACs: A generalizable method for transcription factor degradation. RSC Chemical Biology, DOI: 10.1039/d2cb00138a
[2] Salerno et al., (2022). Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00302
[3] Dhanasekaran et al., (2022). The MYC oncogene — the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion. Nature Reviews Clinical Oncologyhtt, ps://doi.org/10.1038/s41571-021-00549-2
[4] Bushweller (2019). Targeting transcription factors in cancer — from undruggable to reality. Nature Reviews Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-019-0196-7
[5] Crews Laboratory. Retrieved August 11, 2022, from https://crewslab.yale.edu/protacs.html
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。