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今日，致力于开发靶向蛋白调节疗法的Nurix Therapeutics公司宣布，其在研布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂NX-2127在1期临床试验中获得积极结果。在接受过多种前期治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，NX-2127不但强力而且持久地降解BTK，而且让多名患者获得有意义的临床获益，在携带BTK耐药性突变的患者中也观察到部分缓解。该公司今日也举行了研发日，详细介绍了NX-2127之外，该公司其它靶向蛋白降解疗法，以及潜在“first-in-class”分子胶候选疗法。点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览研发日报告PPT。
靶向蛋白降解剂在与特定靶标蛋白结合的同时，募集E3泛素连接酶，给靶标蛋白加上泛素“标签”，让它们被细胞的蛋白酶体降解。靶向蛋白降解剂不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，它不但可能解决对传统小分子抑制剂的耐药性，还可以靶向多种“不可成药”靶点。共价BTK抑制剂是治疗CLL的有力疗法，然而一旦患者出现获得性耐药，他们的治疗选择有限。Nurix公司的NX-2127是一款靶向降解BTK的蛋白降解剂。今日公布的1期临床试验结果显示，不同剂量的NX-2127均可以迅速降解BTK，接受治疗15天后，BTK水平降低约90%。
▲NX-2127迅速降低CD19阳性B细胞中的BTK水平（图片来源：Nurix公司官网）
而且剂量为100 mg的NX-2127在所有接受治疗的患者中均表现出临床活性的迹象，截至今年4月8日，持续接受治疗的患者中没有出现疾病进展。其中一名患者已经接受治疗1年。
▲NX-2127在接受过多种前期治疗的CLL患者中提供持久临床获益（图片来源：Nurix公司官网）
在安全性方面，剂量为300 mg的NX-2127组中观察到一名患者出现剂量限制性毒性。基于这些数据，该公司计划使用100 mg的剂量进行下一步扩展研究。“我们决定在CLL患者中进一步推进NX-2127的开发是基于在1a期临床试验中观察到的有希望的疗效、安全性、药代动力学和药效学数据。这些数据显示了BTK靶向降解剂治疗获得性耐药突变的潜力。”Nurix临床开发执行副总裁Robert J. Brown博士表示。在该公司的研发日上，Nurix公司还介绍了其靶向CBL-B的潜在“first-in-class”分子胶疗法。CBL-B蛋白是调节多种免疫系统反应的枢纽，抑制其活性可达到增强树突状细胞和自然杀伤细胞的浸润和功能，提高细胞毒性T细胞功能等多种效果。
▲CBL-B蛋白是调节免疫系统的重要靶点（图片来源：Nurix公司官网）
该公司开发的NX-1607是一款分子胶，它与CBL-B结合能够将蛋白的不同亚基黏合在一起，将CBL-B构象固定在失活状态，限制它向活性构象的转化，从而抑制CBL-B的活性。
▲NX-1607的作用机制（图片来源：Nurix公司官网）
在临床前研究中，NX-1607不论作为单药，还是与抗PD-1抗体联用，均在多种动物模型中表现出良好的抗癌活性。NX-1607的1期临床试验已经启动，预计在今年年中报告药代动力学和生物标志物数据。据不完全统计，全球至少有24款蛋白降解疗法进入临床开发阶段。首批PROTACs的早期临床试验结果成功证明了基本的安全性和有效性。期待这一新治疗模式临床开发顺利，早日为患者带来创新治疗选择。参考资料：
[1] Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chronic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development. Retrieved May 26, 2022, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-positive-dose-finding-data-chronic
[2] FORM 8-K. Retrieved May 26, 2022, from https://ir.nurixtx.com/node/8321/html
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