用诺贝尔奖基因技术解答“花木兰之问”
撰文｜香瓜妈
“女扮男装”，“男扮女装” ，是深受影视圈喜爱的万年老梗，比如这个：
“你怎么看出我是男扮女装的呢？” 真是个好问题啊，大叔!
但是如果用心打扮，以假乱真也不是很难的事情。香瓜🐯最爱的迪斯尼动画片花木兰（不是新电影
这部动画片男女花木兰都如此成功，香瓜虎五岁的时候已经看了不止一百遍了，到后来连“三从四德”都会背了，让老母亲不知道是喜是忧
（图：“三从四德” 背不下来，临考前在手臂上打小抄的木兰）
（图片来源：迪斯尼1998年动画片《木兰》）
想看小老虎们女扮男装的，请戳文末彩蛋！
木兰虽然是个武将，却在南北朝时期就提出了一个非常深刻的科学问题，也就是木兰诗的结尾：
“雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离；
双兔傍地走，安能辨我是雄雌？”
这个分辨雌雄的问题，我们姑且称作 “花木兰之问”。
(图：木兰骑马与双兔赛跑）
（图片来源：迪斯尼2020年电影《木兰》）
生活在2020年的你，比一千五百年前的木兰，是不是知道的更多了？可是你真的能从外表上分清男女吗？如果说成人还可以从外表判断判断，刚出生的宝宝，你能分清吗？
图：很多宝宝
（图片来自网络）
五岁的香瓜🐯，最近也在为这个深刻的科学问题发愁。
最近朋友圈特别流行养小鸡，一直想养宠物的香瓜🐯也终于如愿以偿，得到了两只小鸡，就是这两只小美鸡，有着银色眼线的"小花"和通体黝黑发亮的"小黑"：
图：小花（左）和小黑（右）
兴奋的养了一天之后，香瓜🐯有了一个问题：“妈妈，这两只小鸡是公鸡还是母鸡？”
深谙教书之道的香瓜妈采取了不知道答案时常用的回应：“你觉得呢？”
香瓜🐯：“我觉得黄色的是小母鸡，因为她很漂亮；黑色的是小公鸡，因为他很黑。”
香瓜妈：“不一定吧，男孩子是不是也有很漂亮的？”
香瓜🐯说：“是啊... 那我们怎么知道哪只是母鸡，哪只是公鸡呢？”
er... 真是个好问题！那怎么能够辨别小鸡的雌雄呢？
我们知道大部分动物都生理上分为雌性（女）和雄性（男），这个就叫做性别，人类也是如此。小女孩和小男孩身体长得不一样，那么，小母鸡和小公鸡也长得不一样么？
大母鸡和大公鸡长得很不一样。小朋友们想想，下面的图里，哪只是母鸡，哪只是公鸡？
(图片来源于网络）
公鸡通常有着高高的鸡冠，长长的尾巴，和比母鸡更加艳丽的羽毛。已经长大了的成年公鸡和母鸡，从外表上可以分辨出来。（上面的图里，左边是母鸡，右边是公鸡。）
小鸡就不同了，刚出生的小鸡们，看起来都一样。大多数品种的小鸡，要长到4-6周才会逐渐长出性别不同的身体部分（第二性征），才能知道是公是母。在那之前，单凭从外表上，即便是养鸡多年的行家，也很难看出来。可是香瓜🐯是个急性子，这可怎么办呢？
没关系，其实这个问题也不难，只要做回香瓜妈的老本行就行了，那就是：
从分子生物学的方法找出问题的答案！
图：细胞及内部的物质。图中你能看见的物体几乎都是细胞内部成分。左边紫色半张开的球状物体是细胞核，里面装满的是遗传物质DNA。这些细胞内部的东西，就是分子生物学的研究范围。
（图片来源于: www.biologyjunction.com）
说到‘分子生物学’这个长长的词和‘细胞’，我们先来说说更简单的东西，我们的身体是怎么构成的。
细胞是构成身体的一个个小部分。一个个的细胞，就像一块块乐高积木一样，搭在一起就组成了动物的身体。不过细胞特别特别小，如果单独拿出来一个小小的细胞，是看不见的，只有放在显微镜下面才能看得见。许多许多细胞放在一起，才能组成一个看得见的人体。人体大概是由50万亿个细胞组成的，小朋友们可以想象一下，如果小朋友的每一个细胞都放大成一块乐高积木那么大，那么小朋友就会变成跟珠穆朗玛峰那么高的巨人了！
图：基础显微镜
（图片来自网络）
细胞是实心的球吗？不是。是空心的吗？也不是。细胞像一个袋子，里面装满了东西。细胞里有一样东西特别重要，叫做DNA，也可以说成是遗传物质。什么是遗传呢？小朋友长得像妈妈，像爸爸，不像路边偶遇的陌生人，这就是爸爸妈妈的特征‘遗传’给小朋友了。那到底是什么东西从爸爸妈妈那里传给小朋友了呢？这就是遗传物质了，遗传物质基本上都是DNA。DNA控制小朋友是单眼皮还是双眼皮，黑头发还是黄头发，甚至最近的科学研究表明，连小朋友爱哭还是爱笑都一部分被DNA控制着。遗传物质DNA和环境，对小朋友的性格，行为等产生着影响。但很多东西，DNA自己就可以决定，比如高等动物的性别。小朋友的DNA控制着你是女孩子还是男孩子，当然了，小鸡的DNA控制着小鸡是母鸡还是公鸡。性别，从小宝宝还在妈妈肚子里，小鸡还在蛋里的时候，就已经决定了。
（图：卡通化的一个细胞，橙色的中心部分里面装着DNA）
（图片来自于网络）
DNA稳当当的住在细胞的中间，像一个管理员一样控制着细胞的行为。每个人的DNA都有相同的部分，也有不同的部分。相同的部分决定着我们都是人，不同的部分决定着每个人的不同，比如，有人有黑头发，有人有黄头发；有人是双眼皮，有人是单眼皮；有人是男的，有人是女的......
遗传物质DNA可以简单理解为长长的串珠子（如下图），这串珠子里面有四种，分别是灰色，黄色，棕色，和红色的珠子。这些珠子串起来的顺序，非常的重要。小朋友们可以看一看下面的图，左右两串珠子串珠的顺序几乎相同，只有几颗珠子是不同的，来吧，考验你眼力的时刻到了！
（图：由四种珠子串成的两条串珠）
对！就是橙色箭头所指的四个珠子，左边的上面五颗珠子依次是：“灰黄棕黄红”，右边是：“灰黄棕红黄”。红色和黄色的珠子调换了顺序。下面的也不同。最下面六颗，左边是：“红灰黄棕黄红”，右边是：“红黄灰棕黄红”。
DNA里面被串起来的珠子，是一个一个叫做‘碱基’的东西。这些东西串起来的顺序会被细胞里面的其他物质识别出来，进一步翻译成信息。不同的顺序决定着不同的结果。比如上面这两串珠子，就可以简单理解为，‘灰黄棕黄红’ 是决定小鸡的公鸡的串法，而‘灰黄棕红黄’ 就决定了小鸡是母鸡。DNA很长很长，一个小到看不见的人类细胞内的DNA如果被完全展开，可以长达三米！这一串长长长长长的DNA串珠里，串着好多好多珠子，不同的珠子用各种方法串起来，会告诉细胞各种不同的消息。比如，上面这串珠子，最下面的那些颗，就可以简单理解为：左边的串法“红灰黄棕黄红”决定了小鸡的毛是黄色的，右边的串法“红黄灰棕黄红”决定了小鸡的毛是黑色的。
图：真实的DNA形态，两条碱基串以双螺旋的方式组合在一起成为一条DNA。
（图片来源于网络）
(图：1962年的诺贝尔生理医学奖，颁发给了为发现DNA双螺旋结构作出重要贡献的三位科学家）
（图片来源于诺贝尔官方网站）
香瓜🐯好像明白了：“如果小公鸡和小母鸡的性别DNA不一样，我们只要看到控制小鸡性别的那部分DNA，就会知道小鸡是公鸡还是母鸡了！”
对！可是，细胞那么小，DNA就更小了，要怎么才能看见DNA，分辨出小鸡是公鸡还是母鸡呢？
要看见小的东西，最常用的方法就是使用显微镜。但是决定小鸡性别的DNA非常小，目前的最好的显微镜也并不能直接看清楚，那怎么办呢？
解决这个问题之前，我们可以看看另一个问题：
这张图里是一粒米。
（图：放大的一粒米）
如果站在很远的地方，还能看见这粒米吗？
（感兴趣的小朋友可以找一找这粒米，它藏在横排第二块砖头里）
这一小粒米很难发现。站得近了可以找到（类似于用显微镜放大了这粒米），但是如果站不了那么近（显微镜不够好），又怎么能看见它嗯？
如果很多很多米在一起，堆成一个大堆，你一定不会错过它！
图：一大堆你绝对可以看见的米
（图片来自网络）
所以，（大）小朋友们，如果想看见一段很小的很小的DNA，可以怎么办呢？
.
.（思
. .
. 考
. .
. 的
. .
. 时
. .
. 间）
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我们要把这个小段DNA变成很多很多个！
下面图里的这个其貌不扬的机器，就是可以把DNA变多的机器，又叫PCR机(PCR machine)。1993年的诺贝尔化学奖，一半颁发给了发明PCR技术的美国科学家凯利·班克斯·穆利斯：
图：最普通的PCR 机 （和抢镜头的香瓜妈手指，大家可以根据手指的比对想象一下机器的大小）
(图：1993年诺贝尔化学奖得主，右为凯利·班克斯·穆利斯）
（图片来自诺贝尔官方网站）
这个神奇的机器可以把DNA的数量每次增加一倍。二变四，四变八，八变十六......条件允许下这个增长可以持续的翻倍，所以这个指数级别的增长，会变出特别特别多的DNA片段。如果经过三十几次扩增，最初的两个，就变成了十亿个了！！这个增长在PCR仪器里是非常快的，取决于DNA片段的大小，通常是几十分钟到几个小时就可以完成了。所以PCR很快成为了现代分子生物学必不可少的一个技术！
图：PCR 仪中 DNA 的指数增长
（图片来源：Rodriguez-Lazaro et.al. Current issues in molecular biology，March 2013)
想变出多个DNA片段，先要找到小鸡的DNA。DNA在哪里？DNA无处不在，存在于每个细胞里。平时如果需要提取人类的DNA，大家通常会去抽血（比如亲子鉴定）；如果用量很少，也可以用棉签剐掉一些鼻腔或者口腔内壁的细胞（比如病毒检测）。可是，使用会伤害到小鸡的方法香瓜🐯可不干，“杀鸡取卵”是不行的。香瓜妈提议取一根小鸡的毛，可是给小鸡拔毛香瓜🐯也不干。最后没办法，香瓜🐯蹲在小鸡的盒子旁边等了好久，终于捡到了小花和小黑刚掉下来的羽毛各一根。
图：小黑刚掉下来的小绒毛
图：正在等小鸡掉毛的香瓜🐯（两只小鸡正躲在盒子里箭头指示的地方休息）
香瓜妈剪掉了毛茸茸的部分（这部分几乎没有DNA），只留下了根部可能有最多DNA的一小部分，就是圈起来的地方，收集了起来：
（图：修理过的羽毛）
（图：装着羽毛根部DNA的试管）
然后呢，加入各种神奇配方，扔进了PCR机器里，就可以等着结果了。(具体配方是什么小朋友不需要知道，因为不重要
小公鸡和小母鸡控制性别的DNA不同，可以设计用一种特定的PCR检测方式，让某一个DNA片段，只有小母鸡的身体内才能扩增出来。这样，最后，有这个片段的就是小母鸡，没有的就是小公鸡。
（图：黄色线条上面，红色箭头所指示的部分，就是母鸡独有的DNA扩增片段。这个片段在公鸡中是缺失的。）
（图片引用自：He. et.al. Plos One, March, 1st, 2019）
最后，用了大概一天的时间，数据出来了，结果显示小花是母鸡，小黑的结果非常不明显，或许是羽毛上沾的DNA太少了。我们既然不想伤害小鸡，也不能给小鸡抽血，所以也没有更好的方法了。不过也不用失望，做科学实验就是这样子的，不会每次都成功
等小鸡再长大些，我们就可以知道两只小鸡的性别了。我们的分子生物学检测有没有成功预测小鸡的性别呢？让我们拭目以待吧！
篇后小笑话：
香瓜🐯：“小黑，你是公鸡呀还是母鸡呀？”
小黑（广东话）：“唔知吖！”
作者简介：香瓜妈，徐姝娲，普林斯顿大学分子生物学系博士，现在加州理工学院从事分子神经生物学的研究工作。闲时喜欢带着香瓜🐯探索大自然，喜欢跟小朋友们科普（唠叨）自己的老本行，是多个少儿科普组织的成员。
（图：香瓜妈带着加州理工学院Caltech CPA Stem的小朋友们模拟神经元和大脑神经网络）
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