MNC“瘦身潮”下，ADC依旧火热
2022年8月，美国通过了《2022年通胀缩减法案》，里面包含生物医药部分，俗称“美版医保谈判”，利空那些开发风险极大的，或具有fast-follow属性的候选药物。
果不其然，在最近的年报季，陆陆续续有MNC开始砍掉一些早期管线，涉及的公司包括BMS、GSK、强生、默沙东、诺华和辉瑞等，集中资金往那些能快速产生现金流的、成药性更高的晚期资产，或具备first-in-class/best-in-class潜质资产投入。
在这么一个MNC“瘦身潮”的背景下，乐普生物和康诺亚共同宣布与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。
基于此协议及条款，由乐普生物和康诺亚合资设立的KYM Biosciences Inc.将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。
而CMG901正是具备成药性高，且是潜在first-in-class的CLDN18.2 ADC药物。
CMG901为全球首个获得IND批准的及进入临床开发的最先进的CLDN18.2 ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过蛋白酶可剪切接头偶联MMAE构成。
在ASCO GI 2023会上，安斯泰来公布了CLDN 18.2单抗Zolbetuximab一线治疗晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌III期SPOTLIGHT研究的详细数据。SPOTLIGHT研究是针对CLDN18.2第一个获得成功并公布详细数据的III期临床试验，Zolbetuximab联合mFOLFOX6的mOS达到罕见的18个月，ORR为60.7%。
CMG901也在此会议上公布了早期临床结果，ORR为75.0%，DCR为100%。虽说这样的结果十分早期，样本量也较少，但这么一个后线的单药疗法，做出比一线的联合疗法更加亮眼的数据，无疑让大家对这款药产生了极大的期盼。
这笔交易由阿斯利康来买单，尤其他手握胃癌领域的重磅HER2 ADC药物DS-8201，这次纳入CMG901，继续扩充胃癌领域药物，无疑是对其抱有极高的认可。
CMG901的抗体部分由康诺亚负责，ADC部分由乐普生物负责。若不是这笔交易的发生，或许具有自主研发+license-out能力的ADC药企乐普生物将一直沉寂下去，尚未被大众发现其真正价值。
MRG002是一款新型HER2 ADC药物，结构为糖修饰曲妥珠单抗-vc-MMAE。Fc域具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致与CD16a结合减少，减少对表达CD16a的免疫细胞的潜在杀伤，降低潜在不良反应。来自MRG002临床研究的初步数据显示，没有患者报告通常由已上市或临床研究中具有相同靶点的其他ADC引起的间质性肺炎及眼部事件等严重不良事件。
目前有两项注册性临床正在进行，分别为既往接受过含铂化疗和PD 1/PD-L1抑制剂治疗的无法手术切除的HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌（CTR20230243）和存在肝转移的HER2阳性乳腺癌（CTR20220140）。
HER2 ADC是一条十分卷的赛道，若没有差异化优势，在未来的商业化竞争中是很难脱颖而出的。MRG002除了上文提到的安全性优势外，还有一点在国内极其重要的优势，那就是价格优势。
尿路上皮癌适应症里，国内获批的爱地希用量为2.0mg/kg Q2W，而MRG002则为2.2mg/kg Q3W，年用药量大约减少了26.7%。乳腺癌适应症里，enhertu获批的用量为5.4mg/kg Q3W，而MRG002则为2.6mg/kg Q3W，年用药量大约减少了51.9%。
MRG003是一款新型EGFR ADC药物，结构为EGFR靶向单抗-vc-MMAE。体外试验显示，相比西妥昔单抗，MRG003抗体与人EGFR的结合亲和力提高约6至7倍，促进MRG003在肿瘤细胞中的快速内化。
目前有一项注册性临床正在进行，二/三线治疗复发或转移性头颈鳞癌（CTR20223356）。另外一项治疗鼻咽癌的早期临床，则获得了CDE的突破性疗法认定和FDA的孤儿药认定。
还有两款处于早期临床阶段ADC药物，靶向TF的MRG004A和靶向CD20的MRG001。MRG004A的分子构造为TF靶向单抗-BCN-valyl-citrulline-MMAE，在单抗Asn297残基上的定向偶联消除了Fc与NK细胞上表达的CD16a的结合，消除了ADCC活性，可能会带来临床毒性的降低和治疗窗口的拓宽。MRG001的分子构造为利妥昔单抗-vc-MMAE。
乐普生物不止于ADC药物，还有肿瘤免疫的基石药物，PD-1抗体HX008，目前已在国内获批治疗二线或以上黑色素瘤和二线或以上MSI-H/dMMR实体瘤的，开始产生现金流。
当然，乐普生物业绩重心没有停留在肿瘤免疫1.0时代，而走进了2.0时代，这个时代的很重要组成部分则是PD-1联合ADC药物。从默沙东与科伦药业多项合计超过潜在百亿美元的重磅交易就可以看出，在肿瘤免疫2.0时代，默沙东在PD-1联合ADC药物上押了重注。在最新的“2023 Areas of Interest for Pembrolizumab”报告指出，K药未来的开发策略里，涉及与ADC联用的癌种包括乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、头颈癌和非小细胞肺癌等。
同时在最近的《Antibody–drug conjugates: in search of partners of choice》文章里提及，当下临床在研的ADC联合策略里，免疫治疗是最多的。乐普生物早在去年就开始布局肿瘤免疫2.0，而不滞留在1.0时代，MRG002和MRG003分别开展了联合HX008的临床试验，CTR20220485和CTR20221106。
目前乐普生物的市值大约在110亿港币左右，这样的估值对于具有自主研发+license-out能力的乐普生物是低估的，对于能够将处于临床阶段的ADC药物卖给MNC的乐普生物是低估的，对于能够开发出极具价格优势的ADC药物的乐普生物是低估的，对于具有处于商业化阶段的肿瘤免疫基石药物PD-1抗体且早已布局肿瘤免疫2.0的乐普生物是低估的。
若我们不是将乐普生物看成肿瘤免疫1.0内卷时代下的受害者，而是肿瘤免疫2.0时代的开拓者；不是将乐普生物的HER2 ADC看成简单的追随者，而是更符合国情的、具有潜在价格优势的差异者；不是将乐普生物的vc-MMAE这一经典ADC药物组合技术看成技术平庸者，而是能够开发出在MNC“瘦身潮”下受到其认可的、潜在FIC药物的ADC平台。那么，乐普生物的当下价值，将远不止当下的110亿港元左右。
科伦博泰最近递交了港股申请书，上一轮投后估值为100亿人民币，按照港股18A过去的定价规律，科伦博泰未来的发行市值大约在150~200亿港元区间。而与科伦博泰相比，乐普生物当下的PD-(L)1和ADC管线综合推进的更快点。另一家ADC药企荣昌生物的商业化进程走得相对更远，但其缺乏肿瘤免疫的基石药物PD-(L)1，当下市值大约在275亿港元左右。所以，乐普生物当下的估值去到200亿港元是可以合理支撑的，若将ADC+IO的预期也兑现进去的话，锚定荣昌生物，去到300亿港元以上，也是有一定理由的。