在人体内生产CAR-T，是梦幻还是现实?

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不需要建造庞大的GMP车间通过冗长的步骤来生产CAR-T细胞，而是直接注射早已批量制备好的生物制品，在人体内生产CAR-T。这个颠覆性的想法正由初创公司Sana Biotechnology尝试将其实现。

1. Sana简介

2. 合作与收购

3. 技术平台

4. 管线

5. 估值讨论

6. 结语

Sana Biotechnology是一家细胞治疗公司，通过体内和体外细胞工程技术两大平台致力于肿瘤、糖尿病、中枢神经系统疾病、心血管疾病和遗传疾病等治疗方法的开发。该公司成立于2018年7月，2021年2月登陆纳斯达克，历时仅用两年半时间。管理团队几乎全是Juno Therapeutics的原班人马，Juno是最早一批开发CAR-T产品的公司，成功开发出全球第4款CAR-T产品Breyanzi，其在2018年3月被新基公司收购（后2019年1月被BMS收购）。

图1 Sana管理层（来源Sana招股书，丰硕创投整理）

Sana自成立伊始就开启横纵连横之路，通过合作与收购，深化自身的技术平台。

2019年3月，与哈佛大学签订独家许可协议，以获取开发低免疫原性细胞的技术，潜在交易金额不超过7600万美元。

2019年1月，与加州大学签订独家许可协议，以获取开发免疫工程多功能细胞的技术，潜在交易金额达到2240万美元。

2018年11月，与Oscine公司签订合作协议，之后2020年9月份直接以850万美元将这家公司收购了，获得胶质细胞祖细胞体外细胞工程项目，专注于脑部疾病开发。

2019年11月，以800万美元收购Cytocardia公司，获得体外细胞工程项目，专注于受损心脏细胞的更换。

2019年2月，以1.897亿美元收购Cobalt Biomedicine公司，获得fusogen平台技术，有效地将各种生物物质递送到细胞里，这项收购增加了Sana公司的体内细胞工程技术。

从上述合作和收购活动看出，Sana的技术平台分为体外和体内细胞工程技术两大类。

体内细胞工程技术——Fusogen技术

Fusogen是一类经过充分研究的天然蛋白质（与基因治疗载体或脂囊泡相组合则叫Fusosome），介导人体内每秒发生的数万亿个细胞间和细胞内融合事件，2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了阐明Fusogen运转机制的三位科学家。

图2 Fusogen技术（Sana招股书）

Sana使用的是来自副粘病毒科病毒的Fusogen，这个Fusogen蛋白复合体由受体识别G蛋白和膜融合F蛋白组成，Sana通过对G蛋白进行改造而获得高度选择性的Fusogen，如添加scFvs、VHHs或DARPins，使得能够靶向不同的细胞类型。

图3 Fusogen介导的膜融合机理（Sana招股书）

体外细胞工程技术——低免疫原性技术

Sana主要通过3方面来降低iPSCs的免疫原性，破坏MHC I类和II类的表达，增加CD47的表达（使得躲避先天性免疫过程中巨噬细胞和NK细胞的破坏）。

图4 从人源iPSC构建低免疫原性治疗细胞（Sana招股书）

还有一道安全措施就是添加一道安全开关，通过给予抗CD47抗体使得工程细胞失去免疫逃逸作用进而被消除。

图5 抗CD47抗体给药在人源化小鼠模型中快速清除人源化iPSCs（Sana招股书）

总共11条管线，下面重点说说体内细胞工程技术。体内细胞工程技术靶向的细胞为T细胞、肝细胞和造血干细胞。现在的CAR-T是在体外对T细胞进行基因编辑，过程冗长繁琐，制造过程复杂且成本高，成为当下CAR-T疗法的一大痛点，而Fusogen技术靶向T细胞相当于在人体内制造CAR-T，虽说这些疗法预计最早明年2022年提交IND，但也会引起当下仍处于临床前阶段的CAR-T/NK疗法公司的重视，尤其那些在血液瘤上采取快速跟随策略，候选产品是第二代或第三代CAR-T的公司，开发下去的潜在空间到底有多大值得商榷。

图6 Sana管线（Sana招股书）

Sana的发行市值大约为46亿美元，最高涨到80亿美元左右，对于这类处于临床前阶段的早期公司，离公布1期临床初步结果还有至少2年时间，可以参照下其他临床前早期阶段公司的早期走势，如第一家蛋白降解公司Arvinas，曾经相对于发行价跌了30%左右，这个价格也许是相对安全的价位。

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