Black Diamond，1年3轮融资，靶向ErbB突变的黑钻石

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2018年到2019年一年时间里，Black Diamond进行了3轮融资，并在2020年1月30号，在纳斯达克上市了。靶向ErbB突变的小分子药物，真如黑钻石那样，这么令人着迷么？

1. Black Diamond简介

2. 前几代靶向疗法的背景和局限性

3. 技术特点

4. 竞争对手

5. 结语

Black Diamond简介

Black Diamond是一家精准肿瘤医学公司，致力于发现和开发与“肿瘤类型无关”的小分子疗法。通过他们专有的MAP技术平台（变异-变构-药理），鉴别基因突变家族，开发具有抑制作用的单个小分子，适用于“癌种无关”的精准疗法。当前的主流激酶抑制剂是直接作用于ATP结合位点，该公司的主要候选产品BDTX-189能够有效地和选择性地抑制ATP位点之外发生的非常规突变，而这一突变经常发生在表达EGFR和HER2的这一类型肿瘤中。

前几代靶向疗法的背景和局限性

癌症是一种由控制细胞生长和分裂的DNA改变引起的疾病。癌基因成瘾是肿瘤生长存活所依赖的一种遗传驱动因素，使得针对这一遗传驱动因素开发靶向药物成为了可能。这些靶向疗法通过提供实质性的临床益处，已经改变了某些癌症的治疗方法，并已成为癌症患者治疗标准的重要组成部分。

激酶抑制剂的全球销售额在2018年超过250亿美元。在许多情况下，适用于这些激酶抑制剂所针对的遗传特征的患者，临床获益大都非常显著，足以支持对这些靶向疗法的快速监管批准。但是，最近的一项分析发现，只有9％的转移性癌症患者患有符合这些靶向药物的指征。

肿瘤的基因测序表明，许多突变仍未鉴定，这表明还有其他突变可能导致癌基因成瘾。凭借2017年FDA的补充批准，基于分子谱，无论肿瘤的起源部位如何，K药（帕姆单抗）是第一个针对任何实体肿瘤的靶向药物。FDA在2018年批准了拉罗替尼用于NTRK驱动的癌症，使其成为第一个专门开发和批准用于与组织类型无关的靶向基因改变的“广谱抗癌药”。

当前的靶向疗法为表达ATP位点突变的患者提供临床益处，但不为表达其他EGFR突变的患者提供临床益处。除了活性位点突变外，许多突变是已知的，但这些突变目前尚无批准的抑制剂靶向。尽管已证明以EGFR为靶点的疗法（包括厄洛替尼和奥西替尼）对ATP部位的患者有效突变，但当患者表达其他类型的EGFR突变时，对这些抑制剂的反应有限，这里面包括那些在ATP位点之外表达的突变，例如EGFR外显子20插入和细胞外结构域突变，见图1。这些ATP位点之外的突变在临床上存在严重的医疗需求。

图1 厄洛替尼靶向EGFR的ATP位点（红色为突变位点）

技术特点

MAP平台主要分为三步：发现，揭示和靶向。和传统针对ATP活性位点的正构药物不一样，MAP平台主要发现ATP活性位点之外的变构药物。

图2 MAP技术平台

发现

他们从所有肿瘤类型中，获得人群水平的癌症遗传数据，来识别潜在突变基因家族。利用他们对致癌基因突变导致相关蛋白质的特定结构改变的之间关系的独到见解，为每个突变的潜在致癌性评分，并进行验证，见图3。

图3 MAP评分及验证

同时将这些突变映射到蛋白质的3维结构上，以确定人类肿瘤中的突变基因对应的致癌性相关位点，见图4。

图4 突变基因与对应蛋白质的关系

揭示

他们使用临床前模型揭示了突变基因如何驱动蛋白质构象变化以促进致癌性，此外，还判定当ATP位点发生改变时，药物的敏感性变化。利用此信息，将突变基因分成一组，即与ATP位点发挥着相似的药理学作用。目前，突变的EGFR和HER2激酶的药物选择性模式，提供了由突变驱动的独特构象状态的证据。如图5，受体激活需要形成二聚体构象，具有高度致癌活性，野生型EGFR形成的构象是瞬时的，突变型EGFR形成的构象是稳定的，这种稳定的构象会导致ATP位点发生变化，从而可能降低了目前靶向疗法（如厄洛替尼）的有效性。

图5 EGFR受体的构象与致癌性

靶向

利用该公司团队丰富的药物设计经验，设计出针对这一突变家族的选择性小分子，而对野生型或其他靶点影响甚小，并通过细胞和肿瘤模型进行筛选，见图6。

图6 BDTX-189抑制ErbB变构突变家族

利用MAP平台，该公司目前筛选出300多个高分致癌基因，涉及92种激酶，发现6个变构突变靶点，目前正有4个小分子化合物在研究阶段，详见图7。

图7 MAP平台产生的候选产品

竞争对手

从图6可以看到，BDTX-189作为一种口服的，不可逆的，靶向HER2和EGFR中ErbB激酶的非药物致癌驱动突变的小分子抑制剂，与市售的埃罗替尼和奥希替尼相比，BDTX-189能够选择性抑制HER2变构突变（S310F、R678Q、V777L、L755S和V842I）、EGFR外显子20插入突变（SVD、NPH、ASV和FQEA）、HER2外显子20插入突变（YVMA和GSP）以及HER2 p95突变。当前，尚无FDA批准的单一小分子疗法可靶向所有这些突变的药物。

目前除了BDTX-189外，处于临床阶段的靶向EGFR/HER2外显子20插入突变的小分子抑制剂有3家，分别是Spectrum Pharmaceuticals的波齐替尼（2期临床）、Rain Therapeutics的Tarloxotinib（2期临床）以及武田制药的TAK-788（3期临床）。其中TAK-788仅针对EGFR外显子20插入突变，并获得了突破性疗法认定（BTD），不出意外，将会成为首个上市针对EGFR外显子20插入突变的靶向药物。

虽说BDTX-189在赛道上比前面队伍落后了几年，但这点时间几乎是无关痛痒的。一方面，EGFR/ HER2外显子20插入突变的靶向药物由于技术原因，具有较高的准入壁垒；另一方面，外显子20插入突变是一类型的突变，里面涉及很多突变基因，不同的突变基因会影响药物的疗效，而BDTX-189同时对这么多个突变基因都有抑制作用，潜在指征广。

结语

一年3轮融资，看似疯狂，其实于情合理。MAP平台旨在研发出针对某一类型变构基因的靶向药物，而不是某一个单一蛋白的活性位点，从目前对癌症基因的认识，是有可能陆续开发出接二连三的“不限癌种”的靶向药。同时，第一个候选产品BDTX-189把致癌基因ErbB变构突变家族的大多数突变基因都囊括在内，令人难以置信，临床试验如若顺利，可以说是把所有替尼都横扫了一遍，撼动了替尼类药物的百亿美元市场。

Black Diamond就像黑钻石一样，稀少且珍贵。

（数据来源：各公司网站、clinicaltrials）

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