与众不同的Zentalis公司，first-in-class的口服选择性雌激素受体降解剂

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2020年4月3号，致力于发现和开发针对癌症基本生物学通路的小分子Zentalis公司，在纳斯达克上市了。候选药物ZN-c5是一种“first-in-class”的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），这家公司到底有何独到之处，本文将作简单论述。

1. Zentalis简介

2. 技术特点

3. 管线

4. 乳腺癌概况

5. 初步临床结果

6. 竞争对手

7. 结语

Zentalis简介

Zentalis是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发针对癌症基本生物学通路的小分子疗法。该公司使用高效的药物发现引擎（称为整合发现引擎）来识别靶标并开发出潜在差异化特征的新化学实体小分子。整合发现引擎结合了他们在癌症生物学和药物化学领域的丰富经验和能力。

技术特点

整合发现引擎分为4个步骤，首先，通过考虑许多因素，包括当下的临床结果、科学和商业咨询委员会的意见、尚未满足的大量医疗需求以及市场需求，来确定癌症的基本生物学通路；其次，识别和分析针对这些癌症通路的关键化合物，评估它们的局限性，包括有效性、安全性、耐受性、药代动力学、患者便利性以及联合用药的潜力。然后，利用专业的药物化学知识和对药物-靶点之间的构效关系的深刻理解，合成新的化学实体，旨在改善或解决现有化合物的局限性；最后，生成强有力的临床前研究数据来支撑新化学实体在主要适应症上的潜在差异化特征。

图1 整合发现引擎

该公司自成立以来的5年时间里，通过整合发现引擎向FDA提交了4个IND，预计2021年提交第5个IND。这种高效的整合发现引擎使他们能够完全在内部并以节省资金的方式开发多种候选产品。

目前这4个IND，他们每个药平均合成了大约80种化合物，并且从最初的概念发展到IND提交阶段，不到三年时间，比大型制药机构平均66个月要短得多。从最初的概念到接受IND，每个临床阶段计划的直接成本估计都不到1000万美元。

图2 整合发现引擎筛选出的前4个化合物

管线

ZN-c5是一种口服SERD，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。作为此临床试验的一部分，正与辉瑞合作评估ZN-c5联合palbociclib（批准用于此适应症的CDK4/6抑制剂）的疗效，Zentalis保留ZN-c5的全部所有权除了中国地区。

ZN-c3是一种WEE1抑制剂的“合成致死”药物，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗晚期实体瘤。ZN-d5是一种BCL-2抑制剂，目前处于开发阶段，用于治疗血液系统恶性肿瘤。

ZN-e4是一种EGFR抑制剂，目前处于1/2期临床试验中，用于治疗晚期非小细胞肺癌。SciClone在亚洲地区拥有ZN-e4的开发和商业权利。

下面将对重点管线ZN-c5进行分析。

图3 Zentalis的管线概况

乳腺癌概况

乳腺癌是女性中最普遍的癌症，在美国，乳腺癌占所有女性癌症的30％，与癌症相关的死亡占13％。美国国家癌症研究所估计，2019年在美国将诊断出新增乳腺癌病例约270,000例，约有42,000例乳腺癌患者会死于该病。

乳腺癌肿瘤的生长依赖于两种主要的蛋白质受体：ER和HER2。在美国，大约70％的乳腺癌是ER+/HER2-，因此依赖ER信号通路促进肿瘤生长和存活。目前的治疗方法有：通过选择性ER调节剂（SERM）阻断受体功能，如他莫昔芬；通过芳香化酶抑制剂（AI）阻止激素的合成；通过SERD药物降解ER，如氟维司群。在临床上已证明，它们三者的临床效果关系是SERD＞AI＞SERM。

氟维司群在2002年上市，是唯一获得FDA批准的SERD，目前用于晚期ER+/HER2-乳腺癌的一线和二线治疗，既可单药也可联合治疗。在一项针对晚期和转移性乳腺癌患者的随机双盲，安慰剂对照试验中，使用500mg氟维司群治疗，患者的无进展中位生存期（PFS）为16.6个月，AI阿那曲唑为13.8个月，虽然疗效显著，但也有它的局限性。

由于高度不溶，给药途径为肌射，每月须遭受两次痛苦；目前批准的剂量500mg疗效上限有限；便利性低，每月都要来医院注射。虽然如此，氟维司群在2018年的全球销售额超过10亿美元。

图4 ER+乳腺癌的药物全球销售额

初步临床结果

截至2020年2月17日，尚无患者符合PR或CR，在15例患者中，有4例显示SD超过六个月，其中两名患者以50mg的低剂量服用，并在接近12个月的时间内显示出SD。

图5 ZN-c5初步临床疗效数据

在单药治疗组中，20例患者中有18例出现了治疗相关不良反应事件，严重程度均是1到2级，未出现3级及以上治疗相关不良反应事件。

在联合用药组中，7例患者均出现治疗相关不良反应事件，严重程度为3级的是中性粒细胞减少（n=2）和白细胞减少（n=2）。

图6 ZN-c5初步临床安全性数据

竞争对手

从图7中披露的在研同类产品的临床数据可以看出，ZN-c5的100mg的给药剂量处于较低水平，药时曲线下面积最大，生物利用度好，总体的不良反应事件发生率均处于较低水平。总的来说，ZN-c5的药代动力学特性和耐受性在同类产品中属于best水平。

图7 潜在竞争对手临床数据对比

目前共有10款口服SERD进入临床阶段，Radius公司的Elacestrant是目前唯一一个处于3期临床阶段，并且获得了FDA授予的快速通道资格（FTD）。随后处于2期临床阶段的是赛诺菲的SAR439859、阿斯利康的AZD9833和罗氏的RG6171，其中SAR439859在今年向CDE递交临床申请。赛诺菲CEO认为SAR439859是集团未来六大增长动力之一，罗氏称RG6171有潜力成为best-in-class的SERD药物，作为氟维司群的拥有者阿斯利康当然也不甘示弱，到底谁将是第一个获批口服的SERD药物，即使拥有FTD资格的Elacestrant也不敢妄下断言。

剩下的6款产品均处于1期临床阶段，恒瑞和益方生物也在此赛道上，这里稍微留意的是，从登记时间上来看，虽然益方生物比恒瑞落后半年左右，但近一年的动作却不小，2019年3月完成7000万美元C轮融资，2020年5月聘请吴䶮先生担任临床研究与注册事务高级副总裁，来势凶猛。

图8 口服SERD药物赛道情况

虽然ZN-c5目前展露出best-in-class的潜质，但一方面要面对赛道前面的同类产品竞争，同时还要面对氟维司群仿制药的对SERD药物市场份额的竞争，前路未必平坦，但Zentalis一定有出路。这得益于他们的整合发现引擎，新药从概念到IND阶段的速度，比大型药企的速度快了近一倍，可以拿时间换空间，在拓宽管线上潜力十足。

结语

ZN-c5只是Zentalis将研究成果转化为临床应用的先驱者，源自他们内部的高效的整合发现引擎才是会下金蛋的鸡。不管风吹浪打，胜似闲庭信步。

（数据来源：各公司网站、clinicaltrials、CDE）

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