李疆/崔隽合作揭示天然免疫信号通路在肿瘤微环境中的功能和机制

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天然免疫反应是生物体对抗诸如病毒等外界病原体入侵的第一道屏障。作为天然免疫信号通路的中枢分子，STING（Stimulator of interferon genes; 也称ERIS, MYPS, or MITA）是抗病毒天然免疫信号中的一个重要衔接蛋白，激活的STING通路被认为是抗病毒和抗肿瘤免疫最重要的调节通路之一。尽管目前已有研究对激活STING通路促进肿瘤免疫进行了广泛研究，但已有研究主要关注STING通路在树突状细胞中的作用，而对肿瘤微环境中其它免疫细胞的研究则知之甚少。

近日，中山大学附属肿瘤防治中心李疆教授课题组和生命科学学院崔隽教授课题组合作在Cell Death & Differentiation杂志上发表题为STING signaling remodels the tumor microenvironment by antagonizing myeloid-derived suppressor cell expansion【1】的研究论文，揭示了天然免疫信号通路核心分子—STING通过“约束”髓源性抑制细胞 (Myeloid-derived suppressor cell，MDSCs)【2-5】的扩增重塑肿瘤微环境，起到抑制肿瘤进展和影响临床预后的作用，为STING激动剂应用于临床提供了理论基础和指导策略。

该研究用感染相关肿瘤EBV阳性的鼻咽癌模拟肿瘤微环境，发现STING在MDSCs分化和抗肿瘤免疫调节中起着至关重要的作用。MDSCs，起源于骨髓细胞，是粒细胞、DC和巨噬细胞的前体，正常人外周血MDSC的比例极低，在肿瘤及慢性感染的条件下MDSC的比例增多。在肿瘤微环境中，炎性因子，如IL-6，IL-1beta和GM-CSF等会促进MDSCs的扩增，形成MDSC介导的免疫抑制，有利于肿瘤的生长和转移。

激活STING通路能抑制MDSCs的扩增从而抑制肿瘤的发展。机制研究揭示，STING通过增强肿瘤细胞和MDSCs中SOCS1的表达来抑制鼻咽癌源性的MDSCs扩增（下图）。SOCS1通过SH2结构域和STAT3相互作用从而抑制了STAT3的磷酸化和二聚化，导致STAT3信号通路的减弱和下游细胞因子IL-6以及GM-CSF释放量的减少。IL-6和GM-CSF的释放量越少，则MDSCs的量也越少。进一步临床分析表明，STING的表达量和MDSCs的数量呈负相关，并且高表达STING的病人有更好的预后。

总之，这项研究成果为STING通路在肿瘤微环境中的研究和应用奠定了基础，并为开发相关的肿瘤防治策略提供了新思路和新策略。

据悉，崔隽教授，李疆教授和曾益新院士为共同通讯作者,张串霞副研究员，叶树标博士和倪建佼博士为共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41418-019-0302-0

制版人：子阳

1. Chuan-xia Zhang#, Shu-biao Ye#, Jian-jiao Ni#, Ting-ting Cai1, Yi-na Liu, Dai-jia Huang, Hai-qiang Mai, Qiu-yan Chen, Jia He,, Xiao-shi Zhang,  Yi-xin Zeng*, Jiang Li*, Jun Cui* STING signaling remodels the tumor microenvironment by antagonizing myeloid-derived suppressor cell expansion. Cell Death & Differentiation https://doi.org/10.1038/s41418-019-0302-0 .

2. Cai TT, Ye SB, Liu YN, He J, Chen QY, Mai HQ, Zhang CX, Cui J, Zhang XS, Busson P, Zeng YX, Li J. LMP1-mediated glycolysis induces myeloid-derived suppressor cell expansion in nasopharyngeal carcinoma. PLoS Pathog. 2017 Jul 21;13(7):e1006503. doi: 10.1371/journal.ppat.1006503.

3. Zhang H, Ye YL, Li MX, Ye SB, Huang WR, Cai TT, He J, Peng JY, Duan TH, Cui J, Zhang XS, Zhou FJ, Wang RF*, Li J*. CXCL2/MIF-CXCR2 signaling promotes the recruitment of myeloid-derived suppressor cells and is correlated with prognosis in bladder cancer. Oncogene. 2016 Oct 10. doi: 10.1038/onc.2016.367.

4. Li ZL, Ye SB, OuYang LY, Zhang H, Chen YS, He J, Chen QY, Qian CN, Zhang XS, Cui J, Zeng YX, Li J. COX-2 promotes metastasis in nasopharyngeal carcinoma by mediating interactions between cancer cells and myeloid-derived suppressor cells. Oncoimmunology. 2015 Jul 9;4(11):e1044712. eCollection 2015 Nov.

5. Zhang H, Li ZL, Ye SB, Ouyang LY, Chen YS, He J, Huang HQ, Zeng YX, Zhang XS, Li J. Myeloid-derived suppressor cells inhibit T cell proliferation in human extranodal NK/T cell lymphoma: a novel prognostic indicator. Cancer Immunol Immunother. 2015 Dec;64(12):1587-99.

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