减重药物行业专题报告:GLP~1药物,推动减重市场持续扩容
(报告出品:华金证券)
减重市场有望快速放量
肥胖是一种慢性代谢疾病
肥胖:指机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分 布异常,是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢 性疾病。减重必要性:肥胖会引发一系列健康问题,如增加高血压、 糖尿病、卒中及部分肿瘤等多种慢性病的风险;研究表明, 体重减轻至少5%有助于改善这些并发症。肥胖也会带来社会 及心理问题,造成医疗卫生体系负担加重。研究预测,2030 年中国归因于超重/肥胖的医疗费用将达到4178亿人民币, 约占全国医疗费用总额的21.5%。超重&肥胖诊断标准:国内建议使用BMI≥24kg/m2 和 ≥28kg/m2分别诊断成人超重(24kg/m2≤BMI
2)和肥胖 (BMI≥28kg/m2),采用腰围男性≥90cm、女性≥85cm诊断成人 中心型肥胖。超重&肥胖患病率:研究预测,2030年中国成人(≥18岁) 超重/肥胖合并患病人数有望达到8.1亿人,患病率65%以上。
药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一
药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。当生活方式干预效果不佳,经评估有明显胰岛素抵抗或其他相关代谢异常时,可考虑用药。2016年版《美国临床内分泌协会及美国内分泌学会肥胖诊疗指南》指出,针对BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相关并发症之一的成年患者,建议在生活方式和行为干预基础上应用药物减重治疗。2021年版《中国超重/肥胖医学营养治疗指南》建议,成年人群当BMI≥28kg/m2或BMI≥24kg/m2且合并高血糖、高血压、血脂异常等危险因素,经综合评估后,可在医生指导下选择药物联合生活方式干预。
对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足
传统减重药物存在安全性问题。上世纪90年代已出现多款减重药物,但传统药物减重效果有限,且其中部分药物因具有成瘾性/增加肺动脉高压风险/增加神经系统副作用/致癌风险高等安全性问题被退市,对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。国内仅有三款减重药物获批。美国获批的减重药物主要包括奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽及司美格鲁肽等;国内仅有奥利司他(进口原研药)、利鲁平(利拉鲁肽类似药,2023年7月获批)及贝那鲁肽(创新药,2023年7月获批)三款产品获批。
GLP-1RA为减重药物最优选择
给药方式及服用剂量:从一日多次到一周一次给药,患者的依从性提高;其中司美格鲁肽仅需每周一次皮下注射2.4mg。临床疗效:司美格鲁肽68周减重14.9%,相对安慰剂的减重效果最明显。不良反应:奥利司他通过抑制膳食脂肪的吸收来减重,基于其作用机制,胃肠道不良反应突出。芬特明是第二类精神管控药品,容易成瘾;托吡酯为抗癫痫药物,需监测抑郁及自杀倾向。纳曲酮主要用作戒断阿片上瘾者的治疗,具有肝损伤风险;安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药,可能会引起癫痫发作。相比较而言,采用GLP-1靶点的利拉鲁肽及司美格鲁肽严重副作用较小,而且可降低MACE(主要心血管不良事件)风险。
GLP-1RA不断迭代,司美格鲁肽减重效果更好
天然GLP-1半衰期较短
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是一种对血糖控制及体重调节有重 要作用的肠促胰岛素激素,由30个氨基酸组成,其中N端(7、8、 9、10、12、13、15位)及C端(28、29位)的特异性氨基酸对 GLP-1的活性至关重要,而N端容易被DPP-IV(二肽基肽酶-IV) 降解,因此GLP-1半衰期较短(人静脉给药后1.5min,皮下给药 后1.5h)。
作用机理:GLP-1在肠道L细胞中合成后,与GLP-1R(GLP-1受体)相结合,可以对关键外周器官、大脑的能量及葡萄糖代谢产生直接/间接的影响。一方面可以增强餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌,从而延迟胃排空,引起饱腹感;另一方面可以通过中枢及外周机制抑制食欲和食物摄入,减少饥饿感。
GLP-1RA开发不断迭代,半衰期逐渐延长
GLP-1RA的开发侧重于延长半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解,半衰期仅约2min,延长半衰期成为GLP-1RA开发的重要策略。顺序修饰。通过简单的顺序修饰可以增强DPP-IV抗性,提高GLP-1受体的激活效力,基于此开发了艾塞那肽(2次/日)及利司那肽(1次/日),半衰期分别提升至2.4h及3h左右。顺序修饰+脂肪酸附着。通过顺序修饰增强DPP-IV抗性,以及通过脂肪酸的共价结合减慢血浆吸收并介导白蛋白结合,开发了利拉鲁肽(1次/日)及司美格鲁肽(1次/周),半衰期进一步提升至13h及168h左右。更复杂的分子修饰。通过与人血清白蛋白融合,开发了阿必鲁肽(1次/周),半衰期约120h;与单克隆抗体片段结晶(Fc)区域融合,开发了度拉糖肽(1次/周),半衰期约120h;通过持续给药系统及聚乙二醇化开发了艾塞那肽微球(1次/周),半衰期约2.4h但持续给药。
GLP-1RA可显著降低MACE
GLP-RA可显著降低MACE。研究发现,GLP-1RA除了有调节代谢、减重的功效外,还可以降低心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险。近期诺和诺德已公布司美格鲁肽SELECT试验主要研究结果:对于超重/肥胖、无既往糖尿病史的CVD患者,与安慰剂相比,使用2.4mg司美格鲁肽治疗MACE可显著降低20%。
利鲁平——国内首款GLP-1RA减重类似药获批
国内首款GLP-1RA减重药物获批。利拉鲁肽在国内专利已到期,国内已有10余家药企加入利拉鲁肽生物类似药/仿制药的研发,在研产品多为2型糖尿病适应症,目前减重适应症进展最快的为华东医药(利鲁平—利拉鲁肽类似药),已于近期获批,成为国内首款上市的GLP-1RA减重生物类似药。
美格鲁肽——国内减重适应症已提交NDA
国内减重适应症已提交NDA。诺和诺德二代GLP-1RA药物司美格鲁肽的获批上市,激发了国内创新药企关于司美格鲁肽生物类似药的研发热情。目前国内已有10余家药企布局,多集中于2型糖尿病适应症的研发,其中进展居前的企业包括丽珠集团、齐鲁制药、华东医药及联邦制药等;减重适应症的研发仍处于早期阶段。近期诺和诺德提交的司美格鲁肽减重适应症的NDA已获受理,有望成为国内减重市场重磅品种。
点药物有望成为下一重磅减重产品
多靶点药物具有更大治疗潜力
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