医药行业GLP~1专题分析报告：从降糖药到减肥药，GLP~1风云再起
（报告出品方：国金证券）
GLP-1靶点、作用机制及主要竞争格局
GLP-1受体在体内分布广泛
胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂属于肠 促胰素类药物。GLP-1 主要由回肠和结肠中的 L 细胞分泌，以葡萄糖浓度 依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二 肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发 挥 GLP-1 的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系 列 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 受体激动剂可发挥与天然 GLP-1 相同的生 物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，发挥调节血糖， 治疗糖尿病的作用。
GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系 统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激 动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏 感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝 糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动。
含GLP-1在内的多受体激动剂作用机制
由于 GLP-1 受体分布广泛，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢且 GLP-1 受体激动剂的疗效与安全性已经得到证实，所以开发含 GLP-1 在内 的多受体激动剂也备受关注。目前，已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与 GLP-1 受体激动剂 联合制成复方制剂或多受体激动剂，例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆 囊收缩素 A 受体(CCK1R)激动剂、成纤维细胞生长因子 21(FGF 21)、胰高 糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽 YY（PYY） 及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中，重点介绍已上市或进入临床后期 开发阶段的候选药物。
GLP-1 与胰岛淀粉样蛋白（amylin）均可减缓胃排空，同时还均可作用于 中枢神经系统上的受体，从而降低食欲，最终起到降低血糖与体重的作用。如果能将 GLP-1 和胰岛淀粉样蛋白结合在一个单独的分子中，同时激动二 者的受体，就产生青出于蓝而胜于蓝的药效。
胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂：胰岛素与 GLP-1 受体激动剂均具有降 低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用，这又恰好能被 GLP-1 受体激动剂的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补，可以在 增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种 胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂获得了 FDA 的上市批准：德谷胰岛素/利 拉鲁肽复方制剂（IDegLira）与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂（iGlarLixi）。
GLP-1/GIP 双受体激动剂：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种 42 个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的 K 细胞分泌，是第一个被发 现的肠促胰素。在早期的研究中，T2DM 患者急性输注 GIP 引发的促胰岛 素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究 发现，T2DM 患者在接受降糖药物治疗，改善血糖控制后，GIP 的促胰岛 素作用可以得到恢复。
此外，GIP 能作用于骨和脂肪组织，抑制骨的重吸 收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布，其效应独 立于胰岛素作用；GIP 还可能通过激活下丘脑中的 GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重。因此，GLP-1 与 GIP 两种肠促胰素的联合给药是一种 具有潜力的治疗策略。同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研 发方向之一，已经进入临床阶段的药物包括 Tirzepatide 以及 NN9389，均 在临床研究中表现出降糖与减脂的获益。
GCG 和 GLP-1 双受体激动剂：胰高糖素（GCG）由胰岛α细胞分泌，其 主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖 素受体（GCGR）和GLP-1受体，来发挥抑制食物摄入，进而减轻体重的 作用。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。BI 456906 作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的 GLP-1 和GCG 受体产生 疗效，进而为肥胖、T2DM 及伴有 NASH 共病的患者提供了一种新的治疗 可能 。
GLP-1 受体激动剂单靶点竞争格局。近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市， 其中在国内已有 8 款 GLP-1 受体激动剂上市。四款为短效注射剂，包括需要每日 1~3 次皮下注射的短效注射剂，艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和 利司那肽。另外四款为长效注射剂，分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛 塞那肽和司美格鲁肽。另外司美格鲁肽（索马鲁肽）的口服片剂在 2020 年 6 月 29 日在日本上市， 这是首个上市口服 GLP-1 药物，而国内上市的 GLP-1 药物均为注射剂型， 2022 年 5 月 27 日，司美格鲁肽片在中国申报上市获受理，是国内首个申 报上市的 GLP-1 受体激动剂口服制剂。
GLP-1 受体多靶点产品研发百舸争流。GLP-1 受体激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也是目前全球市场占有 率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽 等在 2021 年都有不错的业绩表现。因此，迭代产品 GLP-1 受体多靶点激 动剂的开发也成为热门竞争方向。目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在 GLP-1/GIPR、GLP1/GCGR 领域。其中，GLP-1/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得 美国食品药品管理局（FDA）批准上市。不仅是双靶点激动剂，GLP1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美 药业已将各自的产品推进至 II 期临床试验。此外，GLP-1 还有与 GCGR、 FGF21R、GLP-2R 等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。
礼来的替西帕肽在 GLP-1 /GIP 双重受体激动剂开发上一骑绝尘，临床上具 有显著降血糖及减重的效果。或许由于礼来在 GLP-1/GIPR 领域的领先优 势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发 GLP-1/GCG 双重受激动剂。
GLP-1是2型糖尿病治疗的明星靶点
慢病之王糖尿病
糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为主 要临床特点的一组代谢内分泌疾病。根据美国糖尿病学会发布的《2020 年糖尿病医学诊疗标准》，糖尿病分为 四类：1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中 2 型糖尿病最为常见，占我国糖尿病患者的 95%以上。2 型糖尿病的病因为 胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足。2 型糖尿病患者在确诊前可长 无明显临床症状。
全球约 10%的人口为糖尿病患者。全球共有 4.63 亿人患有糖尿病，平均每 10 个成人（20-79 岁）中有 1 个 患有糖尿病，预计到 2030 年糖尿病病人达到 5.8 亿人，到 2045 年糖尿病 人数跃升至 7 亿人。 IDF 地图数据显示，过去的 10 年间（2011 年~2021 年），我国糖尿病患者 人数由 9000 万增加至 1.4 亿，增幅达 56%，其中约 7283 万名患者尚未被 确诊，比例高达 51.7%。未来 20 余年，虽然我国糖尿病患病率增速会趋 于平稳，但患者总数将增加到 2030 年的 1.64 亿和 2045年的 1.75 亿。
对于 2 型糖尿病，若无禁忌证且可耐受，一线疗法仍是二甲双胍+全面的生 活方式干预。1）对于伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，推荐在二甲 双胍+全面生活方式干预的基础上加用 SGLT-2 抑制剂或 GLP-1 受体激动 剂。2）对于以心衰和肾功能不全为主的糖尿病患者，荐在二甲双胍+全面 生活方式干预的基础上联合应用 SGLT-2 抑制剂，如不能耐受 SGLT-2i， 则联用 GLP-1 受体激动剂。3）对于 2 型糖尿病不合并上述疾病者，则口 服药物不受限制，以血糖及糖化血红蛋白达标为最重要指标。4）胰岛素治 疗。
新型降糖药物GLP-1受体激动剂
通过 2 型糖尿病诊疗路径可以看到，胰高血糖素样肽-1 受体（glucagonlike peptide-1 receptor, GLP-1 受体）是治疗 2 型糖尿病最有效的靶点之一。目前 GLP-1 受体激动剂处在 2 型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中。尽管有几种 GLP-1 受体激动剂药物在临床上已批准用于 T2DM 的治疗，但 目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。有些 GLP-1 受体激动剂为短效 注射剂型的肽类药物，患者需要频繁注射，体验感不佳，因此患者更偏爱 长效注射剂型。目前我国上市的 GLP-1 受体激动剂长效制剂包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、 度拉糖肽和司美格鲁肽共 4 种，其中度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最 广泛的两种 GLP-1 受体激动剂。
目前全球范围内已经批准上市的 GLP-1 类药物有 8 款，每周注射 1 次的长 效制剂有 5 款。市场上最主流的 GLP-1 药物主要是 Victoza（利拉鲁肽， 每日注射 1 次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射 1 次）、Ozempic（司美格 鲁肽，每周注射 1 次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射 1 次）。这 8 款产品 2020 年全球市场规模大约为 124 亿美元，诺和诺德和礼来合计占 比 95%。礼来 Trulicity 和诺和诺德 Ozempic 目前处于快速增长期。重点对比市场上降血糖作用最显著的两个 GLP-1 受体激动剂长效注射剂。SUSTAIN 7 是两个 GLP-1 受体激动剂长效制剂——司美格鲁肽和度拉糖 肽的“头对头”临床试验。司美格鲁肽和度拉糖肽均属于 GLP-1 受体激动 剂长效制剂,但二者延长半衰期机制、半衰期和分子量大小不同。
经过 40 周的治疗，司美格鲁肽降 HbA1c 达 1.8%,HbA1c 达标率高达 79%， 同时显著降低空腹血糖、平均 7 点自我监测血糖、降低舒张压、提高复合 达标率，均显著优于度拉糖肽。司美格鲁肽治疗 40 周显著降低 HbA1c 水平达 1.8%，优于度拉糖肽。司美格鲁肽治疗 40 周后平均 7 点自测血糖降幅显著大于度拉糖肽，降血糖 效果更显著：低剂量组-2.4 VS -2.0(p=0.0014) ；高剂量组-3.0 VS - 2.3(p
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司美格鲁肽可能具有诱发甲状腺 C 细胞肿瘤风险：在啮齿类动物中，司美 格鲁肽可引起甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚司美格鲁肽能否导致人类甲状 腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床或非临床研究均无 法确定其与人类的相关性。司美格鲁肽不得用于有 MTC 既往史或家族史 患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。应告知患者可能 的 MTC 风险及甲状腺肿瘤的症状。导致停用司美格鲁肽的最常见的不良事件为胃肠道事件。司美格鲁肽 0.5mg 组和 1mg 组分别有 17.0%和 19.9%的患者发生恶心， 12.2%和 13.3%的患者腹泻，6.4%和 8.4%的患者呕吐。大多数事件的严重程度为 轻度至中度，且持续时间短。分别有 3.9%和 5%的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。
司美格鲁肽组最常见的不良反应是胃肠道反应，通常为恶心、便秘、腹泻 和呕吐，但大多持续时间较短，且多为轻中度，司美格鲁肽组发生的概率 为 41.9%（224/535 例），安慰剂组发生的概率为 26.1% （70/268 例）。市场上多款 GLP-1 受体激动剂长效制剂可供选择，其中度拉糖肽和司美格 鲁肽的降糖以及减重效果最好值得一提的是，两个药物均具有心血管保护 机制。
GLP-1 药物糖尿病领域市场空间预测。据 2021 IDF 全球糖尿病地图统计，目前国内 2 型糖尿病人数为 1.1 亿人， 假设 GLP-1 药物渗透率为 2%，则 GLP-1 在糖尿病领域使用人数为 563.5 万人。假设 GLP-1 药物随着普及率和使用率的增长，每支的平均单价为 300 元，每年使用 52 支，依从性为 70%，则年治疗费用达到 1.1 万元。在 以上假设下，GLP-1 药物在糖尿病患者中应用市场空间将达到 281.3 亿元。
GLP-1受体激动剂转战肥胖症
肥胖人群逐渐增加，肥胖严重影响人类健康
肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传 和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括 3 个 特征：脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。无明显 病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。肥胖诊断标准：BMI 是衡量肥胖的常用指标：目前常用的体重指数（body mass index）简称 BMI，又译为体质指数。研究表明，大多数个体的体重 指数与身体脂肪的百分含量有明显的相关性，能较好地反映机体的肥胖程 度。以体重指数对肥胖程度的分析，国际上通常用世界卫生组织（WHO） 制定的体重指数界限值，即体重指数在 24.0~28.0 为超重，大于等于 28 为 肥胖。
随着我国经济的飞速发展，国民生活水平不断提升，但近年来由于不良的 饮食习惯以及体力活动的减少，预计未来我国超重及肥胖人数将继续呈增 长趋势，预计 2022 年中国超重及肥胖人数将达到 2.26 亿人，2025 年中国 超重及肥胖人数将突破 2.65 亿人，肥胖相关并发症有很多，包括 2 型糖尿 病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和癌症。肥胖患者由于形体不美,容易出现自卑、忧郁、焦虑等心理障碍，很显然,肥 胖已成为影响人们健康的重要因素,因此预防肥胖的发生就显得极为必要。
肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、 饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症 应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应的处理。
减肥药接受度持续提高。减肥药是具有减肥瘦身作用的药品。随着审美观 念的改变，衍生出来的一种能够使人们达到目的的药品。因其能让身体更 快的减肥效果而受到减肥需求者的喜爱。根据弗若斯特沙利文统计，2016- 2020 年，全球减肥药物市场规模由 18.0 亿美元增长至 26.0 亿美元， CAGR 为 7.6%；2016-2021 年，中国减肥药物市场规模由 2016 年的 2.6 亿元增长至 2021 年的约 30 亿元，CAGR 达 50.3%。目前市场上主要的减肥药有以下几种：奥利司他（罗氏），芬特明托吡酯 （vivus），纳曲酮安非他酮（武田制药），利拉鲁肽（诺和诺德），司美格 鲁肽（诺和诺德）。
GLP-1受体激动剂减肥效果显著
GLP-1 是目前减肥市场上最热门的靶点。2014 年，利拉鲁肽被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗，拉开了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。近年来，GLP-1 受体靶点正在成为减重药研发的主流方向，GLP-1 受体激 动剂在降低血糖的同时还可以通过抑制食欲来降低体重，实现减肥，已有 临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。最初 GLP-1 受体激动剂的首 选适应症为二型糖尿病，近年来，GLP-1 受体激动剂展现出了优异的减重 能力，商业价值正在进一步扩大。
目前全球范围内已经获批的GLP-1受体激动剂减肥药，只有诺和诺德的利 拉鲁肽、司美格鲁肽，中国尚无GLP-1受体激动剂减肥药上市。多款GLP-1受体激动剂处于临床在研阶段。将利拉鲁肽与司美格鲁肽 III 期临床试验对比，司美格鲁肽在减重方面表现 更为优秀，体重减轻的比例更高。对比两药不良反应的发生率，对于≥1 次不良反应的发生率两药相当。
司美格鲁肽与度拉糖肽在减重方面均有较其他已上市 GLP-1 受体激动剂更 好的表现，因此在临床应用也比较广泛。将两者 III 期临床数据对比发现， 司美格鲁肽减重达 6.5kg，显著优于度拉糖肽。
GLP-1药物肥胖症领域市场空间预测
据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》数据显示，中国成人的 超重比例为 34.3%，肥胖的比例为 16.4%，2021 年中国肥胖人数为 2.3 亿 人，假设国内成人肥胖比例每年逐步增长 5%，肥胖症药物干预比例为 8%， GLP-1 渗透率为 30%，则 GLP-1 肥胖症使用人群为 9.02 百万人。针对肥 胖症司美格鲁肽注射液的起始剂量为 0.25mg，每周一次；4 周后，应增至 0.5mg，每周一次治疗至少 4 周后，剂量可增至 1mg/每周一次；则一年需 要使用 15 支，人均年度治疗费用 2700 元，在以上假设下，GLP-1 药物在 肥胖患者中应用市场空间将达到 243.6 亿人民币。
GLP-1受体激动剂从降糖减脂到治疗阿尔兹海默症
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的 过量生产，一直以来 Aβ毒性被认为是 AD 的主要原因，近年来研究人员 发现脑能量不足和代谢改变对 AD 的影响不容小觑。近日有研究探讨了 GLP-1 在 AD 中的糖酵解调节作用，并揭示其神经保护机制。研究发现 GLP-1 通过增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用改善 5×FAD 小鼠的认 知功能水平和大脑中的氧化应激，并且可缓解 Aβ诱导的星形胶质细胞糖 酵解下降，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS) 的产生。其机制涉及 GLP-1 激活 PI3K/Akt 通路。该研究揭示了 GLP-1 调 节星形细胞糖酵解的能力，提供了 GLP-1 在 AD 中的神经保护机制并为 AD 的能量调节治疗提供了可行性的支持。
Clinical Trials 显示：诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展 AD 的国际多中心 III 期临床，2021 年 11 月诺和诺德 GLP-1 司美格鲁肽片剂在中国启动 III 期临床，针对轻度阿尔兹海默症。国内公司也积极布局 GLP-1 的 AD 适应症，目前天境生物与石药百克的 GLP-1 药物 TG103 适应症为 AD、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病及肥胖。其中 2 型糖尿病及肥胖适应症进展到临床 II期。
国内外公司GLP-1创新药研发进展
国内多家企业布局GLP-1受体激动剂。目前国内除已上市的8款GLP-1 受体激动剂外，Tirzepatide（礼来）已申报NDA；还有 6 款药物进展较快 处于临床 III 期，包括IBI362 （信达生物）、苏帕鲁肽（银诺医药）、格鲁 塔株单抗（鸿运华宁）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常 山生化）、Efpeglenatide （韩美药品）等。主要适应症为糖尿病、减重以 及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石药集团），ecnoglutide（先为 达生物），HR170331（恒瑞医药），TTP273（中美华东）等药物处于临床 II期。目前全球已有多个在研的多受体激动剂进入了临床阶段，这类药物通过嵌 合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受体激动剂，从已有的数据结果来看，这些在研新药在降糖、减重方面的临床效果较单纯的GLP-1激动剂类药物更加优秀。
GLP-1 的生物类似药物研发方面，利拉鲁肽中国专利已到期，华东医药， 翰宇医药，通化东宝已提交上市申请，其中华东医药已提交肥胖适应症上 市申请。司美格鲁肽中国专利将于 2026 年到期，九源基因、中美华东、 丽珠集团跟进研发。
礼来tirzepatide首次实现药物减重超20％
2022 年 4 月 28 日，礼来公布其 GLP-1/GIP 双激动剂 tirzepatide 治疗肥胖 症或超重群体的全球 3 期临床试验 SURMOUNT-1 的关键数据。结果显示， tirzepatide （5 mg、10 mg、15 mg）治疗组患者第 72 周时减重效果均显 著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15 mg）tirzepatide 治疗的亚组 平均体重降低 22.5%（约 24 公斤），其中 63%的受试者体重降低至少 20%。新闻稿指出，这是在 3 期临床试验中首个将体重平均降低超过 20% 的在研药物。 SURMOUNT-1 研究是 tirzepatide 在肥胖患者中开展的第一项全球 III 期多 中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，共入组 2539 名伴有至少一 种疾病（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心血管疾病， 但不伴有糖尿病）的肥胖或超重患者。
试验结果显示，在治疗 72 周之后，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 和安 慰剂组，受试者体重较基线分别平均减轻 16.0%（16.1kg ）、21.4% （22.2kg）、22.5%（23.6kg）和 2.4%（2.4kg），减重超过 5%的患者比例 分别为 89.4%、96.2%、96.3%和 28%。同时，5mg 组 32%的个体减重超 过 20%，10mg 组这一比例为 56%，15mg 组为 63%。除了药物疗效好以外，tirzepatide 在安全性和耐受性方面的表现也非常的 出彩。因为 tirzepatide 的特征与其它基于肠促胰岛素的减肥疗法相似。因 此最常见的不良事件为胃肠道反应，并且通常为轻度至中度。在整个治疗 过程中呕吐、恶心等不良反应的患者比例均在百分之十以下。
信达生物GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362启动治疗肥胖临床III期研究
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